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文档序号:36401545发布日期:2023-12-16 04:55阅读:7来源:国知局

用作sting激动剂的新型化合物及其用途
1.对相关申请的交叉参考
2.本技术要求享有于
2021
年3月
30
日提交的
pct
申请号
pct/cn2021/083783、2021
年4月
29
日提交的
pct
申请号
pct/cn2021/090945、2021
年8月9日提交的
pct
申请号
pct/cn2021/111479、2021

11
月5日提交的
pct
申请号
pct/cn2021/128942、2021

11

11
日提交的
pct
申请号
pct/cn2021/130097、2021

12

16
日提交的
pct
申请号
pct/cn2021/138806、2021

12

30
日提交的
pct
申请号
pct/cn2021/143043、
以及
2022
年1月
12
日提交的
pct
申请号
pct/cn2022/071548
的权益

以上申请的全部内容通过引用并入本文

技术领域
3.本发明涉及可用作激活
sting
途径的
sting(
干扰素基因刺激物
)
激动剂的化合物及其衍生物

本发明还涉及包含此类化合物的组合物

此类化合物的合成方法以及此类化合物在诱导免疫反应

诱导
sting
依赖性i型干扰素产生和
/
或治疗细胞增殖障碍作为癌症中的用途

技术背景
4.免疫系统已经发展为能够识别和消除不同类型的威胁,以维持宿主的体内平衡,它通常分为两大类:适应性和先天性

适应性免疫系统专门用于识别宿主中非天然表达的那些外来抗原,并通过许多白细胞亚群的协同作用产生抗抗原反应

适应性免疫反应的特点是它们能针对遇到的抗原提供“记忆”或持久免疫的能力

尽管这种具体而持久的作用对宿主的健康和生存至关重要,但适应性免疫反应需要时间才能产生全面的反应

5.先天性免疫系统弥补了这一时间延迟,专门针对各种侮辱或危险信号迅速采取行动

它提供了抵御细菌

病毒

寄生虫和其他传染性威胁的第一道防线,但也对某些与细胞或组织损伤相关的危险信号作出了强烈反应

先天性免疫系统没有抗原特异性,但确实对多种效应机制有反应

调理作用

吞噬作用

补体系统激活和诸如细胞因子或趋化因子之类的可溶性生物活性物质的产生都是先天性免疫系统通过介导其反应的机制

通过响应上述的这些损伤相关分子模式
(damp)
或病原体相关分子模式
(pamp)
,先天免疫系统能够针对对宿主的各种威胁提供广泛的保护

6.这些
pamp

damp
中包括游离的胞质
dna

rna。
最近已经证明,胞质
dna
的主要传感器是
cgas(
环状
gmp-amp
合酶
)。
识别胞质
dna
后,
cgas
催化环状二核苷酸
2'3'-cgamp
的生成,这是一种非典型的第二信使,可与
er
跨膜衔接蛋白
sting
紧密结合
。cgamp
结合的
sting
发生构象变化,该蛋白转位至核周区室并诱导关键转录因子
irf-3

nf-κb的激活

这导致强烈诱导i型干扰素并产生促炎性细胞因子,例如
il-6、tnf-α

ifn-γ

7.i
型干扰素和促炎性细胞因子对免疫系统各种细胞的重要性已得到很好的证实

特别地,这些分子通过增强树突状细胞和巨噬细胞对
t
细胞摄取

加工

呈递和交叉呈递抗原的能力来强烈增强
t
细胞活化

这些抗原呈递细胞的
t
细胞刺激能力通过关键共刺激分子
(
例如
cd80

cd86)
的上调而增强

最后,i型干扰素可以迅速与它们的同源受体结合,并触
发干扰素反应性基因的激活,从而大大有助于适应性免疫细胞的激活

8.从治疗角度看,i型干扰素可通过直接抑制人类乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒复制,并刺激对病毒感染细胞的免疫反应而具有抗病毒活性

可以诱导i型干扰素产生的化合物可用在疫苗中,其中可用作佐剂,通过减少剂量和扩大免疫反应来增强对抗原的特异性免疫反应并且最大程度地减少副作用

9.此外,干扰素和可诱导干扰素产生的化合物在治疗人类癌症中具有潜在用途

这样的分子潜在地可用作具有多种活性途径的抗癌剂

干扰素可以直接抑制人肿瘤细胞的增殖,并且可以与各种批准的化学治疗剂协同作用
。i
型干扰素可通过诱导激活适应性和先天性免疫细胞来显著增强抗肿瘤免疫反应

最后,干扰素可通过调节与组织重塑有关的酶表达来抑制肿瘤的侵袭

10.鉴于i型干扰素和诱导i型干扰素的化合物作为抗病毒剂和抗癌剂的潜力,仍然需要可以诱导有效的i型干扰素产生的新药剂

越来越多的数据表明
cgas-sting
胞质
dna
传感途径具有诱导i型干扰素的显著能力,
sting
活化剂的开发在当今的抗肿瘤治疗领域迅速占据重要地位

11.因此,本领域仍然需要开发具有新结构

良好生物活性和高成药性的化合物,以及用于预防或治疗疾病和病症例如癌症的方法

本发明的化合物满足了这种需要



技术实现要素:

12.本发明涉及用作
sting
激动剂和用于治疗细胞增殖疾病的新型化合物

本发明包括如通式(i)所示的化合物

通式
(ii)
所示的化合物

通式
(iii)
所示的化合物

通式
(iv)
所示的化合物

通式
(v)
所示的化合物,及其药学上可接受的盐

这些化合物及其药学上可接受的盐可用作诱导免疫反应

诱导
sting
依赖性i型干扰素产生


/
或治疗细胞增殖障碍的药剂

13.本发明涉及如通式
i、ii、iii、iv、v
所示的化合物,或其药学上可接受的盐:
14.[0015][0016]
其中,
[0017]
每个w独立地选自
cr1或n;
[0018]
每个
r1独立地选自
h、


卤素
、or6、n(r6)2、coor6、c(o)n(r6)2、cn
或c1-c6烷基;其中c1-c6烷基任选地被一个或多个选自氘

卤素
、or6、n(r6)2、coor6或
c(o)n(r6)2取代和或不取代;
[0019]
r2和
r3独立地选自由以下组成的组:
o-(c
1-c4亚烷基或卤代亚烷基
)、c
1-c5亚烷基或卤代亚烷基
、n(r6)-(c
1-c4亚烷基或卤代亚烷基
)、-t
a-c
1-c6烷基-t
b-、-t
a-n(rs)-tb、-t
a-o-tb、-t
a-peg
n-o-tb、-t
a-s-s-tb、-t
a-s-s-s-tb、-t
a-n(rs)-n(rs)-t
b-、-t
a-c
2-c6烯基-t
b-、-t
a-c
2-c6炔基-t
b-、-t
a-c(

o)-t
b-、-t
a-c(

ch2)-t
b-、-t
a-c(

o)-c(

o)-t
b-、-t
a-c(

o)-(c
1-c6烷基
)-c(

o)-t
b-、-t
a-c(

o)-(c
3-c
12
环烷基
)-c(

o)-t
b-、-t
a-c(

o)-(c
1-c6烷基
)-(c
3-c
12
环烷基
)-(c
1-c6烷基
)-c(

o)-t
b-、-t
a-c(

o)-(3-至
12-元杂环烷基
)-c(

o)-t
b-、-t
a-c(

o)-(c
1-c6烷基
)-(3-至
12-元杂环烷基
)-(c
1-c6烷基
)-c(

o)-t
b-、-t
a-c(

s)-t
b-、-t
a-s(

o)
2-t
b-、-t
a-s(

o)-t
b-、-t
a-p(

o)(-ors)-t
b-、-t
a-(c
3-c
12
环烷基
)-t
b-、-t
a-(c
6-c
12
芳基
)-t
b-、-t
a-(3-至
12-元杂环烷基
)-t
b-、
或-t
a-(5-至
12-元杂芳基
)-t
b-;其中c1-c6烷基
、c
2-c6烯基
、c
2-c6炔基
、c
3-c
12
环烷基
、c
6-c
12
芳基
、3-至
12-元杂环烷基或
5-至
12-元杂芳基任选地被一个或多个氘

卤素
、-ors、-n(rs)2、
或-c(

o)ors
取代或不取代;
[0020]
pegn是
(-och2ch
2-)n,n=
1-8

[0021]
每个
ta和
tb独立地为不存在
、-n(rs)-、-o-、c
1-c6烷基
、-n(rs)-(c
1-c6烷基
)-、-(c
1-c6烷基
)-n(rs)-、-n(rs)-(c
1-c6烷基
)-n(rs)-、-o-(c
1-c6烷基
)-、-(c
1-c6烷基
)-o-、
或-o-(c
1-c6烷基
)-o-;其中所述c1-c6烷基任选地被一个或多个卤素取代或不取代;且
[0022]
每个
rs
独立地是
h、
氘或c1-c6烷基,所述c1-c6烷基可任选地被一个或多个卤素取代;
[0023]
每个
r4独立地选自由以下组成的组:h;氘;卤素;
cn

or6;
n(r6)2;
coor6;
c(o)n(r6)2;
so2r6;c1-c6烷基;c1-c6卤代烷基;被
or6取代的c1-c6烷基;c2-c6烯基;c2-c6卤代烯基;被
or6取代的c2-c6烯基;c2-c6炔基;c2-c6卤代炔基;
or6取代的c2-c6炔基;c3-c6环烷基;和包含
1-2
个选自
o、s

n(r6)
环成员的
3-至
6-元的杂环;
[0024]
每个
r6独立地选自-h、


卤素
、-nh2、-cn、-oh、-n3、-no2、
羧基
、c
1-6
烷基
、c
1-6
烷氧基
、c
2-6
烯基
、c
2-6
炔基
、-c
6-10
芳基
、-c
5-10
杂芳基
、c
3-10
杂环基或c3-10
碳环基;且每个基团可独立地任选地被氘

卤素
、-nh2、cn、-oh、-no2、
羰基


o、
氧代

羧基
、c
1-6
烷氧基或c1-6
烷基取代或不取代;且每个杂芳基和每个杂环基含有至少一个选自
n、o
或s的杂原子;
[0025]
每个
x1独立地选自由以下组成的组:c=
o、-ch
2-、-chf-和-cf
2-;
[0026]
每个
x2独立地选自
(c(r8)2)
(1-3)
、nr8(c(r8)2)
(1-3)
、-nh(c(r8)2)
(1-3)


n(c
1-6
烷基
)(c(r8)2)
(1-3)


n(c
1-6
卤代烷基
)(c(r8)2)
(1-3)
;其中每个
r8独立地选自由以下组成的组:
h、


卤素
、c
1-c6烷基
、cn、or6、n(r6)2、c
1-c6卤代烷基
、c
3-c6环烷基


or6取代的c1-c6烷基

和被
n(r6)2取代的c1-c6烷基;可选地,位于不同碳原子上的2个
r8可以与它们所连接的原子一起形成
3-至
6-元的稠环;可选地,位于一个碳原子上的2个
r8可以与它们所连接的原子一起形成
3-至
6-元的螺环;
[0027]
每个
x3独立地选自由以下组成的组:
coor6、c(o)sr6、c(s)or6、so2r6、c(o)n(r9)2、cn
;每个
r9独立地选自
h、

、coor6、so2r6、(ch2)
1-3-c(

o)or6、or6、sr6、nh2、nh(c
1-c6烷基
)、n(c
1-c6烷基
)2、o(c
1-c6烷基
)、o(c
6-c
10
芳基
)、o(c
1-c6烷基
)-or6、s(c
1-c6烷基
)、s(c
6-c
10
芳基
)、s(

o)2r6、s(

o)2or6、p(

o)(r6)2、c
1-c6烷基
、c
2-c6烯基
、c
2-c6炔基
、c
3-c8环烷基
、c
6-c
10
芳基
、3-8
元杂环烷基


3-10
元杂芳基

[0028]
在式i的一些实施方式中,独立地选自由以下组成的组:且独立地选自由以下组成的组:
[0029]
在式i的一些实施方式中,独立地选自由以下组成的组:独立地选自由以下组成的组:且独立地选自由以下组成的组:
[0030]
在式i的一些实施方式中,所述化合物如式
i-1
所示的化合物:
[0031][0032]
在式
ii
的一些实施方式中,独立地选自由以下组成的组:且独立地选自由以下组成的组:独立地选自由以下组成的组:
[0033]
在式
ii
的一些实施方式中,独立地选自由以下组成的组:
[0034][0035]
且独立地选
自由以下组成的组:自由以下组成的组:
[0036]
在式
iii
的一些实施方式中,独立地选自由以下组成的组:
[0037]
且独立地选自由以下组成的组:独立地选自由以下组成的组:
[0038]
在式
iii
的一些实施方式中,独立地选自由以下组成的组:
[0039][0040]
且独立地选自由以下组成的组:
[0041][0042]
在式
iv
的一些实施方式中,独立地选自由以下组成的组:且独立地选自由以下组成的组:
[0043][0044]
在式
iv
的一些实施方式中,独立地选自由以下组成的组:
[0045][0046]
且独立地选自由以下组成的组:
[0047]
在式v的一些实施方式中,独立地选自由以下组成的组:
且独立地选自由以下组成的组:以下组成的组:
[0048]
在式v的一些实施方式中,独立地选自由以下组成的组:
[0049]
且独立地选自由以下组成的组:独立地选自由以下组成的组:
[0050]
在式
i、i-1、ii、iii、iv
或v的一些实施方式中,每个w独立地为
cr1。
[0051]
在式
i、i-1、ii、iii、iv
或v的一些实施方式中,每个w独立地为
ch

cf。
[0052]
在式
i、i-1、ii、iii、iv
或v的一些实施方式中,每个w独立地为
n。
[0053]
在式
i、i-1、ii、iii、iv
或v的一些实施方式中,每个
r1独立地选自
h、


卤素
、or6、n(r6)2、coor6、c(o)n(r6)2、cn
或c1-c6烷基;其中所述c1-c6烷基任选地被一个或多个氘

卤素

or6、n(r6)2、coor6、

c(o)n(r6)2取代或不取代

[0054]
在式
i、i-1、ii、iii、iv
或v的一些实施方式中,每个
r1独立地选自由以下组成的组:
h、


卤素
、c
1-c3烷基
、cn
和c1-c3卤代烷基

[0055]
在式
i、i-1、ii、iii、iv
或v的一些实施方式中,每个
r1独立地选自由以下组成的组:
h、


卤素
、cn
和c1-c3烷基

[0056]
在式
i、i-1、ii、iii、iv
或v的一些实施方式中,每个
r1独立地选自由以下组成的组:
h、

、f、cl、br、cn
和甲基

[0057]
在一些实施方式中,每个
r1独立地是氢或卤素

[0058]
在一些实施方式中,每个
r1独立地是氢或
f。
[0059]
在一些实施方式中,每个
r1独立地是氢或
cn。
[0060]
在一些实施方式中,每个
r1独立地是氘

[0061]
在式
i、i-1、ii、iii、iv
或v的一些实施方式中,
r2和
r3独立地选自-t
a-c
1-c6烷基-t
b-、-t
a-n(rs)-tb、-t
a-o-tb、-t
a-peg
n-o-tb、-t
a-s-s-tb、-t
a-s-s-s-tb、-t
a-n(rs)-n(rs)-t
b-、-t
a-c
2-c6烯基-t
b-、-t
a-c
2-c6炔基-t
b-、-t
a-c(

o)-t
b-、-t
a-c(

ch2)-t
b-、-t
a-c(

o)-c(

o)-t
b-、-t
a-c(

o)-(c
1-c6烷基
)-c(

o)-t
b-、-t
a-c(

o)-(c
3-c
12
环烷基
)-c(

o)-t
b-、-t
a-c(

o)-(c
1-c6烷基
)-(c
3-c
12
环烷基
)-(c
1-c6烷基
)-c(

o)-t
b-、-t
a-c(

o)-(3-至
12-元杂环烷基
)-c(

o)-t
b-、-t
a-c(

o)-(c
1-c6烷基
)-(3-至
12-元杂环烷基
)-(c
1-c6烷基
)-c(

o)-t
b-、-t
a-c(

s)-t
b-、-t
a-s(

o)
2-t
b-、-t
a-s(

o)-t
b-、-t
a-p(

o)(-ors)-t
b-、-t
a-(c
3-c
12
环烷基
)-t
b-、-t
a-(c
6-c
12
芳基
)-t
b-、-t
a-(3-至
12-元杂环烷基
)-t
b-、
或-t
a-(5-至
12-元杂芳基
)-t
b-、
其中c1-c6烷基
、c
2-c6烯基
、c
2-c6炔基
、c
3-c
12
环烷基
、c
6-c
12
芳基
、3-至
12-元杂环烷基


5-至
12-元杂芳基任选地被一个或多个氘

卤素
、-ors、-n(rs)2、
或-c(

o)ors
取代或不取代

[0062]
在式
i、i-1、ii、iii、iv
或v的一些实施方式中,
r2和
r3独立地选自-t
a-c
1-c6烷基-t
b-、-t
a-n(rs)-tb、-t
a-o-tb、-t
a-peg
n-o-tb、-t
a-s-s-tb、-t
a-s-s-s-tb、-t
a-n(rs)-n(rs)-t
b-、-t
a-c
2-c6烯基-t
b-、-t
a-c
2-c6炔基-t
b-、-t
a-c(

o)-t
b-、-t
a-c(

ch2)-t
b-、-t
a-c(

o)-c(

o)-t
b-、-t
a-c(

o)-(c
1-c6烷基
)-c(

o)-t
b-、-t
a-c(

o)-(c
3-c
12
环烷基
)-c(

o)-t
b-、-t
a-c(

o)-(c
1-c6烷基
)-(c
3-c
12
环烷基
)-(c
1-c6烷基
)-c(

o)-t
b-、-t
a-c(

o)-(3-至
12-元杂环烷基
)-c(

o)-t
b-、-t
a-c(

o)-(c
1-c6烷基
)-(3-至
12-元杂环烷基
)-(c
1-c6烷基
)-c(

o)-t
b-、-t
a-c(

s)-t
b-、-t
a-s(

o)
2-t
b-、-t
a-s(

o)-t
b-、-t
a-p(

o)(-ors)-t
b-、-t
a-(c
3-c
12
环烷基
)-t
b-、-t
a-(c
6-c
12
芳基
)-t
b-、-t
a-(3-至
12-元杂环烷基
)-t
b-、
或-t
a-(5-至
12-元杂芳基
)-t
b-;其中所述的c1-c6烷基
、c
2-c6烯基
、c
2-c6炔基
、c
3-c
12
环烷基
、c
6-c
12
芳基
、3-至
12-元杂环烷基


5-至
12-元杂芳基任选地被一个或多个卤素
、-ors、-n(rs)2、
或-c(

o)ors
取代或不取代

其中在-t
a-(c
3-c
12
环烷基
)-t
b-或-t
a-(3-至
12-元杂环烷基
)-t
b-中,所述的c3-c
12
环烷基或
3-至
12-元杂环烷基通过c3-c
12
环烷基或
3-至
12-元杂环烷基上的不同原子分别与
ta和
tb连接;
[0063]
pegn是
(-och2ch
2-)n,n=
1-8

[0064]
每个
ta和
tb独立地为不存在
、-n(rs)-、-o-、c
1-c6烷基
、-n(rs)-(c
1-c6烷基
)-、-(c
1-c6烷基
)-n(rs)-、-n(rs)-(c
1-c6烷基
)-n(rs)-、-o-(c
1-c6烷基
)-、-(c
1-c6烷基
)-o-、
或-o-(c
1-c6烷基
)-o-,其中所述c1-c6烷基任选地被一个或多个卤素取代或不取代;且
t
b-、-t
a-c(

o)-t
b-、-t
a-peg
n-o-tb、-t
a-s-s-tb、-t
a-s-s-s-tb、-t
a-c(

ch2)-t
b-、
或-t
a-(c
6-c
12
芳基
)-t
b-;其中所述的c2-c6烯基或c6-c
12
芳基任选地被一个或多个卤素
、-ors、-n(rs)2、
或-c(

o)ors
取代或不取代;
[0072]
pegn是
(-och2ch
2-)n,n=
1-8

[0073]
每个
ta和
tb独立地是-n(rs)-、-o-、-(c
1-c6烷基
)-o-、
或-o-(c
1-c6烷基
)-o-;其中所述地c1-c6烷基任选地被一个或多个卤素取代;每个
rs
独立地是
h、
氘或c1-c6烷基,所述的c1-c6烷基任选地被一个或多个卤素取代或不取代

[0074]
在式
i、i-1、ii、iii、iv
或v的一些实施方式中,其中r2-r3选自:
[0075]
[0076]
[0077]
[0078]
[0079]
[0080][0081]
其中:
[0082]
每个
r5独立地是-or7、nr7或-c(o)or7;
[0083]
每个
r7独立地是氢

氘或c1-2
烷基;且
[0084]
每个r10
独立地是氢


、c
1-2
烷基或卤素

[0085]
在一些实施方式中,每个
r7独立地是氢



或甲基

[0086]
在一些实施方式中,每个r10
独立地是氢



甲基或氟

[0087]
在一些实施方式中,一个r10
是氢,且另一个r10
是甲基或氟

[0088]
在一些实施方式中,一个r10
是氘,且另一个r10
是甲基或氟

[0089]
在式
i、i-1、ii、iii、iv
或v的一些实施方式中,r2-r3选自-(ch2)
2-8-、-o(ch2)
1-7-、-o(ch2)
1-6
o-、och2ch(ch3)ch2o-、-och(ch3)ch2ch(ch3)o-、-nh(ch2)
1-7-、-(ch2)
1-6
nh(ch2)
1-6-、-(ch2)
1-6
n(ch3)(ch2)
1-6-、-nh(ch2)
1-6
o-、-nh-co-nh-、-n(ch3)co-nh-、、
[0090]
[0091]
[0092]
在式
i、i-1、ii、iii、iv
或v的一些实施方式中,r2-r3选自-(ch2)
2-、-(ch2)
3-、-(ch2)
4-、-(ch2)
5-、-o(ch2)
2-、-o(ch2)
3-、-o(ch2)
4-、-o(ch2)2o-、-o(ch2)3o-、-o(ch2)4o-、-och2ch(ch3)ch2o-、-och(ch3)ch2ch(ch3)o-、-o(ch2)4o-、-o(ch2)5o-、-nh(ch2)
2-、-nh(ch2)
3-、-nh(ch2)
4-、-(ch2)2nh-、-(ch2)3nh-、-(ch2)4nh-、-ch2nhch
2-、-ch2n(ch3)ch
2-、-nh(ch2)3o-、-nh-co-nh-、、
或-n(ch3)conh-。
[0093]
在式
i、i-1、ii、iii

iv
的一些实施方式中,每个
r4独立地选自由以下组成的组:
h、

、f、cl、br、i、cn、or6、n(r6)2、coor6、c(o)n(r6)2、so2r6、c
1-c6烷基
、c
1-c6卤代烷基


or6取代的c1-c6烷基
、c
2-c6烯基
、c
2-c6卤代烯基


or6取代的c2-c6烯基
、c
2-c6炔基
、c
2-c6卤代炔基


or6取代的c2-c6炔基
、c
3-c6环烷基

和含有1至2个选自
o、s

n(r6)
环原子的
3-至
6-元杂环基

[0094]
在式
i、i-1、ii、iii

iv
的一些实施方式中,每个
r4独立地选自由以下组成的组:
h、

、f、cl、br、i、oh、c
1-c3烷基
、c
1-c3卤代烷基
、oc
1-c3烷基
、oc
1-c3卤代烷基
、c
2-c3烯基
、c
2-c3炔基


n(r6)2。
[0095]
在式
i、i-1、ii、iii

iv
的一些实施方式中,每个
r4独立地选自由以下组成的组:
h、

、br、cl、oh、ch3、ch2ch3、ch

ch2、c≡ch、och3、ocfh2、ocf2h、ocf3、

n(r6)2。
[0096]
在式
i、i-1、ii、iii

iv
的一些实施方式中,每个
r4独立地由以下组成的组:
h、

、br、oh、ch3、ch2ch3、ch

ch2、c≡ch、och3、nh2和
nhch3。
[0097]
在式
i、i-1、ii、iii、iv
或v的一些实施方式中,每个
r6独立地选自由以下组成的组:-h、

、-f、-cl、-br、-i、-nh2、-cn、-oh、-n3、-no2、
羧基
、c
1-c3烷基
、c
1-c3烷氧基
、c
2-c4烯基
、c
2-c4炔基
、6-元芳基
、7-元芳基
、8-元芳基
、5-元杂芳基
、6-元杂芳基
、7-元杂芳基
、8-元杂芳基
、5-元杂环基
、6-元杂环基
、7-元杂环基
、8-元杂环基
、5-元碳环基
、6-元碳环基
、7-元碳环基


8-元碳环基;且每个
r6可独立地任选地被氘
、-f、-cl、-br、-i、-nh2、-cn、-oh、-no2、
羰基


o、
氧代

羧基
、c
1-c3烷氧基

或c1-c3烷基取代或不取代;且每个杂芳基和每个杂环基含有1或2个选自
n、o
或s的杂原子

[0098]
在式
i、i-1、ii、iii、iv
或v的一些实施方式中,每个
r6独立地选自由以下组成的
组:
h、

、-f、-cl、-br、-i、-nh2、-cn、-oh、-n3、-no2、
羧基

甲基

乙基

丙基

异丙基甲氧基

乙氧基

丙氧基

异丙氧基

乙烯基
、6-元芳基
、5-元杂芳基
、6-元杂芳基
、5-元杂环基
、6-元杂环基
、5-元碳环基


6-元碳环基;且每个
r6独立地任选地被氘
、-f、-cl、-br、-i、-nh2、-cn、-oh、-no2、
羰基


o、
氧代

羧基

甲基

乙基

丙基

异丙基

甲氧基

乙氧基

丙氧基或异丙氧基取代或不取代;且每个杂芳基和每个杂环基含有1或2选自
n、o
或s的杂原子

[0099]
在式
i、i-1、ii、iii、iv
或v的一些实施方式中,每个
r6独立地选自由以下组成的组:
h、

、-f、-cl、-br、-i、-nh2、-cn、-oh、
甲基

乙基

丙基

异丙基

甲氧基

乙氧基

丙氧基

异丙氧基
、ch2f、-chf2、
和-cf3。
[0100]
在式
i、i-1、ii、iii、iv
或v的一些实施方式中,每个
x1独立地选自由以下组成的组:c=
o、-ch
2-、-chf-、
和-cf
2-。
[0101]
在式
i、i-1、ii、iii、iv
或v的一些实施方式中,每个
x1选自由以下组成的组:c=o和-ch
2-。
[0102]
在式
i、i-1、ii、iii、iv
或v的一些实施方式中,每个
x1是c=
o。
[0103]
在式
i、i-1、ii、iii、iv
或v的一些实施方式中,每个
x2独立地选自
(c(r8)2)
(1-3)
,其中每个
r8独立地选自由以下组成的组:
h、


卤素
、c
1-c6烷基
、cn、or6、n(r6)2、c
1-c6卤代烷基
、c
3-c6环烷基


or6取代的c1-c6烷基

和被
n(r6)2取代的c1-c6烷基;任选地,位于一个碳原子上的2个
r8可以与它们所连接的原子共同形成
3-至
6-元稠环;任选地,位于不同碳原子的2个
r8可以与它们所连接的原子一起形成
3-至
6-元螺环

[0104]
在一些实施方式中,每个
x2独立地是-(c(r8)2)
1-3-,其中每个
r8独立地选自氢



卤素
、c
1-c6烷基
、cn、or6、n(r6)2、
或c3-c6环烷基;所述的c1-c6烷基任选地被一个或多个卤素
、or6、

n(r6)2取代或不取代

[0105]
在一些实施方式中,每个
x2独立地是-(c(r8)2)
1-3-,其中至少两个
r8与它们所连接的原子共同形成c3-c6环烷基或
3-至
6-元杂环烷基

[0106]
在一些实施方式中,每个
x2独立地是-c(r8)
1-3-。
[0107]
在一些实施方式中,每个
x2独立地是-(ch2)
1-3-。
[0108]
在一些实施方式中,每个
x2独立地是-c(r8)
2-。
[0109]
在一些实施方式中,每个
x2独立地是-ch
2-。
[0110]
在一些实施方式中,每个
x2独立地是-c(r8)2c(r8)
2-。
[0111]
在一些实施方式中,每个
x2独立地是-ch2ch
2-。
[0112]
在一些实施方式中,每个
x2独立地是-c(r8)2c(r8)2c(r8)
2-。
[0113]
在一些实施方式中,每个
x2独立地是-ch2ch2ch
2-。
[0114]
在式
i、i-1、ii、iii、iv
或v的一些实施方式中,每个
x2是
ch2chr8,
r8选自由以下组成的组:
h、

、c
1-c3烷基


oh
取代的c1-c3烷基


oc
1-c3烷基取代的c1-c3烷基

和c3-c6环烷基

[0115]
在式
i、i-1、ii、iii、iv
或v的一些实施方式中,每个
x2是
ch2chr8,
r8选自由以下组成的组:
h、

、ch3、ch2oh、ch2ch3、ch2ch2ch3、ch(ch3)2、ch2och3、
和环丙基

[0116]
在式
i、i-1、ii、iii、iv
或v的一些实施方式中,每个
x2是
chr8chr8,每个
r8独立地选自由以下组成的组:
h、

、c
1-c3烷基


oh
取代的c1-c3烷基


oc
1-c3烷基取代的c1-c3烷基

和c3-c6环烷基;任选地,位于不同碳原子上的2个
r8与它们所连接的原子共同形成
3-至
6-元稠环

[0117]
在式
i、i-1、ii、iii、iv
或v的一些实施方式中,每个
x2是
chr8chr8,每个
r8独立地选自由以下组成的组:
h、
氘和c1-c3烷基;任选地,位于不同碳原子上的2个
r8与它们所连接的原子共同形成
3-至
6-元稠环

[0118]
在式
i、i-1、ii、iii、iv
或v的一些实施方式中,每个
x2是
ch2c(r8)2,每个
r8独立地选自由以下组成的组:
h、

、c
1-c3烷基


oh
取代的c1-c3烷基


oc
1-c3烷基取代的c1-c3烷基

和c3-c6环烷基;任选地,位于一个碳原子上的2个
r8与它们所连接的原子共同形成
3-至
6-元螺环

[0119]
在式
i、i-1、ii、iii、iv
或v的一些实施方式中,每个
x2是
ch2c(r8)2,每个
r8独立地选自由以下组成的组:
h、
氘和c1-c3烷基;和任选地,位于一个碳原子上的2个
r8与它们所连接的原子共同形成
3-至
6-元螺环

[0120]
在式
i、i-1、ii、iii、iv
或v的一些实施方式中,每个
x3独立地选自由以下组成的组:
coor6、c(o)sr6、c(s)or6、so2r6、c(o)n(r9)2、

cn。
[0121]
在式
i、i-1、ii、iii、iv
或v的一些实施方式中,每个
x3独立地选自由以下组成的组:
coor6、so2r6、c(o)n(r9)、

cn。
[0122]
在式
i、i-1、ii、iii、iv
或v的一些实施方式中,每个
x3独立地选自由以下组成的组:
coor6、c(o)n(r9)2、

cn。
[0123]
在式
i、i-1、ii、iii、iv
或v的一些实施方式中,每个
x3独立地选自由以下组成的组:
cooh、cooch3、conh2、conh-so
2-n(ch3)2、conh-so
2-ch3、

cn。
[0124]
在式
i、i-1、ii、iii、iv
或v的一些实施方式中,每个
r9独立地选自由以下组成的组:
h、

、coor6、

so2r6。
[0125]
在式
i、i-1、ii、iii、iv
或v的一些实施方式中,每个
r9独立地是h或氘,优选
h。
[0126]
在一些实施方式中,式
i-v
的化合物如通式
ia、iia、iiia、iva

va
所示的化合物:
[0127][0128]
或其药学上可接受的盐

[0129]
在一些实施方式中,式
i-v
的化合物如通式
ib、iib、iiib、

ivb
所示的化合物:
[0130][0131][0132]
或其药学上可接受的盐

[0133]
在一些实施方式中,式
i-v
的化合物如通式
ic、iic、iiic、ivc

vc
所示的化合物:
[0134][0135]
或其药学上可接受的盐

[0136]
在一些实施方式中,本文定义的前述通式中,每个杂环
(

)
和每个碳环
(

)
包含单环

螺环

桥环

稠环,以及螺环

桥环和
/
或稠环的各种组合所形成的杂环或碳环

[0137]
在本文定义的前述通式的一些实施方式中,所述化合物选自表1中所示的化合物及其药学上可接受的盐

[0138]
在本文定义的前述通式的一些实施方式中,所述化合物选自表1中所示的化合物

[0139]
表1[0140]
[0141]
[0142]
[0143]
[0144]
[0145]
[0146]
[0147]
[0148]
[0149]
[0150]
[0151][0152]
在一些实施方式中,所述化合物是本文所公开的通式中的任一化合物的同位素衍生物
(
例如,同位素标记的化合物
)。
[0153]
在一些实施方式中,所述化合物是表1中描述的任何一种化合物及其前药和药学上可接受的盐的同位素衍生物

[0154]
在一些实施方式中,所述化合物是表1中描述的任何一种化合物及其药学上可接受的盐的同位素衍生物

[0155]
在一些实施方式中,所述化合物是表1中所述的化合物的前药及其药学上可接受的盐的同位素衍生物

[0156]
在一些实施方式中,同位素衍生物是氘标记的化合物

[0157]
在一些实施方式中,所述化合物为表1中描述的任何一种化合物及其前药和药学上可接受的盐的氘标记的化合物

[0158]
在一些实施方式中,所述化合物为表1中描述的任何一种化合物及其药学上可接受的盐的氘标记的化合物

[0159]
在一些实施方式中,所述化合物为表1中描述的任何一种化合物前药及其药学上可接受的盐的氘标记的化合物

[0160]
制备方法
[0161]
使用下面所描述的方法或本领域技术人员所理解的有关方法的变型,本发明的化合物可以用有机合成技术领域中技术人员所熟知的多种方法制备

本文中引用的参考文献
在此通过引用全部并入本文

[0162]
下文所述的合成方法旨在作为本发明的例证,而不是将本发明的主题和所要求保护的化合物的范围限于这些实施例

如未描述起始化合物的制备,则可从商业上获得该化合物,或可按照本文描述的已知化合物或方法进行类似的制备

本文所述任何一种通式化合物均可参照下列方案所示的方法合成

如本文所示,最终化合物是一种产物,其结构式与本文任一结构通式所描述的结构式相同

可以理解的是,通式中的任一化合物均可以通过适当选择具有合适替代的试剂而制备

溶剂

温度

压力和其他反应条件可以很容易地由本领域技术人员进行选择

保护基根据有机合成的标准方法进行操作
(t.w.green

p.g.m.wuts(1999)《
有机合成中的保护基

,第3版,
john wiley&sons)。
这些基团在化合物合成的特定阶段被去除,使用的方法对本领域技术人员而言是显而易见的

[0163]
例如,适合氨基或烷基氨基的保护基团是,例如酰基,烷酰基,如乙酰基;烷氧羰基,例如甲氧羰基

乙氧羰基或叔丁氧羰基;芳基甲氧羰基,例如苄氧羰基,或芳酰基,例如苯甲酰基

上述保护基的脱保护条件必然随着保护基的选择而变化

因此,例如,用合适的碱例如碱金属氢氧化物
(
例如氢氧化锂或氢氧化钠
)
可以通过如水解来除去酰基,例如烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基

或者,可以通过用合适的酸如盐酸

硫酸或磷酸或三氟乙酸处理除去酰基,例如叔丁氧基羰基,并且可以除去芳基甲氧基羰基,例如苄氧基羰基,例如,通过在如钯碳等催化剂上加氢,或通过用路易斯酸处理,如三氟乙酸硼处理

适合伯氨基的替代保护基团是例如邻苯二甲酰基,其可以通过用烷基胺
(
例如二甲氨基丙胺
)
或用肼处理除去

[0164]
适合羟基的保护基团例如是酰基,例如烷酰基,例如乙酰基;芳酰基,例如苯甲酰基;或芳基甲基,例如苄基

上述保护基的脱保护条件必然随保护基的选择而变化

因此,例如,可以通过用合适的碱例如碱金属氢氧化物
(
例如锂

氢氧化钠或氨
)
水解来除去酰基,例如烷酰基或芳酰基

或者,例如可以通过在如钯碳等催化剂上加氢来除去芳基甲基
(
例如苄基
)。
[0165]
适合羧基的保护基团例如是酯化基团,例如甲基或乙基基团,例如其可以通过用碱
(
例如氢氧化钠
)
或例如叔丁基水解除去;或者例如叔丁基,可以通过用酸处理除去该基团,例如有机酸
(
如三氟乙酸
)
,或例如可以通过例如钯
/
碳等催化剂加氢除去苄基

[0166]
一旦通过本文定义的任何一种方法合成了本公开的化合物,则该方法可以进一步包括以下附加步骤:(i)去除存在的任何保护基;
(ii)
将本发明的化合物转化为本发明的另一种化合物;
(iii)
形成其药学上可接受的盐及其水合物;和
/

(iv)
形成其前药

[0167]
为了便于说明,合成路线1和2给出了制备本文所述化合物的一般合成方法

关于各反应步骤的更详细的描述,参见下述的实施例

本领域技术人员理解,可以使用其他的合成途径来合成化合物

此外,根据本发明,以下述方法制得的许多化合物可使用本领域技术人员熟知的常规化学法进行进一步修饰

[0168]
合成路线1和2中描述了本发明化合物的一般路线,其中本文前述定义的
w、r1、x1、x2、x3、r2、r3和
r4等基团或官能团可以转化为所需的最终取代基

[0169]
在以下方法和方案中,
lg
表示离去基团,它可以是卤化物或三氟甲磺酸酯基团

方法和方案中包含的变量具有所提供的含义;示例性催化剂在缩写
(
下文
)
中定义

[0170]
合成路线
1:
[0171][0172]

cdi、mgcl2
和碱性条件下,
b6
与丙二酸单叔丁酯反应生成
b7。

lda

k2co3存在时,
b7

h6
反应生成
b8。b8

tfa
反应得到
b1。
[0173]a′1和
h1
在碱性条件下发生取代反应得到
a2。
[0174]
a2

b1
在碱性条件下发生取代反应得到
d。
[0175]
合成路线
2:
[0176][0177]
b3

cdi、mgcl2和碱性条件下与丙二酸单叔丁酯反应生成
b4。b4
在碱性条件下与
h6
反应生成
b5。b5

tfa
反应,去除叔丁酯得到
b2。
[0178]
a4

nah
存在下与
h2
反应生成
a3。
[0179]
a3
在钯催化剂存在下与
b2
反应生成
d。
[0180]
本发明还提供一种药物组合物,其包含至少一种治疗有效量的本发明式
i、ii、iii、iv
或v的通式化合物或其药学上可接受的盐,和至少一种药学上可接受的辅料

此外,在药物组合物中,式
i、ii、iii、iv
或v所示的所述化合物或其药学上可接受的盐与所述辅料的重量比在约
0.0001
至约
10
的范围内

[0181]
本发明的药物组合物可以包含至少一种其他的活性剂,所述活性剂可选自
sting
激动剂化合物

抗病毒化合物

抗原

佐剂
、ctla-4

pd-1
通路拮抗剂以及其他免疫调节剂

脂质

脂质体的附加活性剂,肽

抗癌剂和化疗剂等

[0182]
本发明还提供了使用至少一种上述式
i、ii、iii、iv
或v所示的通式化合物或其药学上可接受的盐,或上述药物组合物,用于制备药物的用途

[0183]
在一些实施方式中,所述药物用于在受试者中诱导免疫应答

诱导
sting
依赖性i型干扰素产生

诱导
sting
依赖性细胞因子产生或治疗细胞增殖性疾病

[0184]
在一些实施方式中,细胞增殖性疾病是癌症

癌症转移

心脑血管疾病

免疫性疾病

纤维化或眼部疾病

[0185]
本发明提供了至少一种式
i、ii、iii、iv
或v所述的通式化合物或其药学上可接受
的盐,和
/
或上述药物组合物,其用于治疗

[0186]
本发明提供了至少一种式
i、ii、iii、iv
或v所述的通式化合物或其药学上可接受的盐,和
/
或上述药物组合物,其用于受试者中诱导免疫应答

诱导
sting
依赖性i型干扰素产生

诱导
sting
依赖性细胞因子的产生,或治疗细胞增殖性疾病

[0187]
在一些实施方式中,细胞增殖性疾病是癌症

癌症转移

心脑血管疾病

免疫性疾病

纤维化或眼部疾病

[0188]
本发明提供了至少一种式
i、ii、iii、iv
或v所述的通式化合物或其药学上可接受的盐,和
/
或上述药物组合物,其用于治疗

[0189]
本发明提供了至少一种式
i、ii、iii、iv
或v所述的通式化合物或其药学上可接受的盐,和
/
或上述药物组合物,其用于受试者中诱导免疫应答

诱导
sting
依赖性i型干扰素产生

诱导
sting
依赖性细胞因子的产生,或治疗细胞增殖性疾病

[0190]
在一些实施方式中,细胞增殖性疾病是癌症

癌症转移

心脑血管疾病

免疫性疾病

纤维化或眼部疾病

[0191]
本发明提供了至少一种式
i、ii、iii、iv
或v所述的通式化合物或其药学上可接受的盐,和
/
或上述药物组合物可用作
sting
激动剂

[0192]
本发明提供了至少一种式
i、ii、iii、iv
或v所述的通式化合物或其药学上可接受的盐,和
/
或上述药物组合物,其可作为药物使用

[0193]
本发明还提供了一种在受试者中诱导免疫应答的方法,其包括向患者施用治疗有效量的上述至少一种式
i、ii、iii、iv
或v所述的通式化合物或其药学上可接受的盐,和
/
或上述药物组合物

[0194]
本发明还提供了一种在受试者中诱导
sting
依赖性i型干扰素产生的方法,其包括向患者施用治疗有效量的上述至少一种式
i、ii、iii、iv
或v所述的通式化合物或其药学上可接受的盐,和
/
或上述药物组合物

[0195]
本发明还提供了一种在受试者中诱导
sting
依赖性细胞因子产生的方法,其包括向患者施用治疗有效量的上述至少一种式
i、ii、iii、iv
或v所述的通式化合物或其药学上可接受的盐,和
/
或上述药物组合物

[0196]
本发明还提供了一种在受试者中治疗细胞增殖性疾病的方法,其包括向患者施用治疗有效量的上述至少一种式
i、ii、iii、iv
或v所述的通式化合物或其药学上可接受的盐,和
/
或上述药物组合物

[0197]
在一些实施方式中,细胞增殖性疾病是癌症

癌症转移

心脑血管疾病

免疫性疾病

纤维化或眼部疾病

[0198]
本发明所述化合物可以是
sting
激动剂

这些化合物可潜在地用于治疗疾病或病症,包括但不限于细胞增殖性疾病

细胞增殖性疾病包括但不限于癌症

良性乳头瘤病

妊娠滋养细胞疾病和良性肿瘤疾病,例如皮肤乳头瘤
(

)
和生殖器乳头状瘤

[0199]
在具体实施方案中,待治疗的疾病或病症是细胞增殖性疾病

在某些实施方式中,细胞增殖性疾病是癌症

在具体实施方式中,癌症选自脑癌和脊髓癌

头颈癌

白血病和血液癌

皮肤癌

生殖系统癌

胃肠系统癌

肝癌和胆管癌

肾癌和膀胱癌

骨癌

肺癌

恶性间皮瘤

肉瘤

淋巴瘤

腺癌

甲状腺癌

心脏肿瘤

生殖细胞肿瘤

恶性神经内分泌
(
类癌
)
肿瘤

中线癌和原发性不明的癌症
(
即发现转移的癌症,但原始癌症部位未知
)。
在具体的实施
方案中,癌症存在于成年患者中;在另外的实施方式中,癌症存在于儿科患者中

在具体的实施方案中,癌症与
aids
相关

[0200]
在具体实施方案中,癌症选自脑癌和脊髓癌

在具体的实施方案中,癌症选自间变性星形细胞瘤

成胶质细胞瘤

星形细胞瘤和感觉神经母细胞瘤
(
也称为嗅觉母细胞瘤
)。
在具体的实施方案中,脑癌选自星形细胞瘤
(
例如,毛细胞星形细胞瘤

室管膜下巨细胞星形细胞瘤

弥漫性星形细胞瘤

多形性黄体星形细胞瘤

间变性星形细胞瘤

星形细胞瘤

巨细胞成胶质细胞瘤

成胶质细胞瘤

继发性成胶质细胞瘤

原发性成人胶质母细胞瘤和原发性小儿胶质母细胞瘤
)、
少突神经胶质瘤
(
例如,少突胶质细胞瘤和间变性少突胶质细胞瘤
)、
少突星形细胞瘤
(
例如,少突星形细胞瘤和间变性卵泡星形细胞瘤
)、
室管膜瘤
(
例如,黏液乳头型室管膜瘤和间变性室管膜瘤
)
;髓母细胞瘤

原始神经外胚层肿瘤

神经鞘瘤

脑膜瘤

非典型脑膜瘤

间变性脑膜瘤

垂体腺瘤

脑干胶质瘤

小脑星形细胞瘤

脑星形细胞瘤
/
恶性神经胶质瘤

视神经通路和下丘脑神经胶质瘤

以及原发性中枢神经系统淋巴瘤

在这些实施方案的具体实例中,脑癌选自神经胶质瘤

多形性成胶质细胞瘤

副神经节瘤和幕上原始神经外胚层肿瘤
(spnet)。
[0201]
在具体实施方案中,癌症选自头颈部癌症,包括鼻咽癌

鼻腔和鼻窦癌

下咽癌

口腔癌
(
例如,鳞状细胞癌

淋巴瘤和肉瘤
)、
唇癌

口咽癌

唾液腺肿瘤

喉癌
(
例如,喉鳞状细胞癌

横纹肌肉瘤
)
或眼部癌症或眼癌

在具体的实施方案中,眼癌选自眼内黑素瘤和成视网膜细胞瘤组成的组

[0202]
在具体实施方案中,所述癌症选自白血病和血液癌

在具体的实施方案中,所述癌症选自骨髓增生性肿瘤

骨髓增生异常综合征

骨髓增生异常
/
骨髓增生性肿瘤

急性髓性白血病
(aml)、
骨髓增生异常综合征
(mds)、
慢性髓性性白血病
(cml)、
骨髓增生性肿瘤
(mpn)、mpn

aml、mds

aml、del(5q)
相关的高风险
mds

aml、
急变期慢性粒细胞白血病

血管免疫母细胞淋巴瘤

急性淋巴细胞白血病

朗格汉斯细胞组织细胞增生症

毛细胞白血病和浆细胞肿瘤,包括浆细胞瘤和多发性骨髓瘤

本文提及的白血病可以是急性的或慢性的

[0203]
在具体实施方案中,所述癌症选自皮肤癌

在具体的实施方案中,皮肤癌选自由黑色素瘤

鳞状细胞癌和基底细胞癌组成的组

[0204]
在具体实施方案中,所述癌症选自生殖系统癌症

在具体的实施方案中,所述癌症选自乳腺癌

宫颈癌

阴道癌

卵巢癌

前列腺癌

阴茎癌和睾丸癌

在这些实施方案的具体实例中,所述癌症是选自导管癌和叶状肿瘤的乳腺癌

在这些实施方案的具体实例中,乳腺癌可以是男性乳腺癌或女性乳腺癌

在这些实施方案的具体实例中,所述癌症是选自鳞状细胞癌和腺癌的子宫颈癌

在这些实施方案的具体实例中,所述癌症是选自上皮癌的卵巢癌

[0205]
在具体实施方案中,所述癌症选自胃肠系统癌症

在具体的实施方案中,所述癌症选自食道癌

胃癌
(
也称为胃部癌
)、
胃肠道类癌

胰腺癌

胆囊癌

结肠直肠癌和肛门癌

在这些实施方案的实例中,所述癌症选自食管鳞状细胞癌

食管腺癌

胃腺癌

胃肠道类癌瘤

胃肠道间质瘤

胃淋巴瘤

胃肠道淋巴瘤

胰腺假乳头状肿瘤

胰腺母细胞瘤

胰岛细胞瘤

胰腺癌
(
包括腺泡细胞癌和导管腺癌
)、
胆囊腺癌

结直肠腺癌和肛门鳞状细胞癌

[0206]
在具体实施方案中,所述癌症选自肝癌和胆管癌

在具体的实施方案中,癌症是肝癌
(
也称为肝细胞癌
)。
在特定实施方案中,癌症是胆管癌
(
也称为胆管癌
)
;在这些实施方案
的实例中,胆管癌选自肝内胆管癌和肝外胆管癌

[0207]
在具体实施方案中,所述癌症选自肾癌和膀胱癌

在具体实施方案中,癌症是选自肾细胞癌

肾母细胞瘤和移行细胞癌的肾癌

在具体的实施方案中,所述癌症是选自尿道癌
(
移行细胞癌
)、
鳞状细胞癌和腺癌的膀胱癌

[0208]
在具体实施方案中,所述癌症选自骨癌

在具体的实施方案中,骨癌选自骨肉瘤

骨的恶性纤维组织细胞瘤

尤文肉瘤

脊索瘤
(
沿脊柱的骨癌
)。
[0209]
在具体实施方案中,所述癌症选自肺癌

在具体的实施方案中,肺癌选自非小细胞肺癌

小细胞肺癌

支气管肿瘤和胸膜肺母细胞瘤

[0210]
在具体实施方案中,所述癌症选自恶性间皮瘤

在具体的实施方案中,癌症选自上皮间皮瘤和肉瘤

[0211]
在具体实施方案中,所述癌症选自肉瘤

在具体的实施方案中,肉瘤选自:中央软骨肉瘤

中央和骨膜软骨瘤

纤维肉瘤

腱鞘透明细胞肉瘤和卡波西肉瘤

[0212]
在具体实施方案中,所述癌症选自淋巴瘤

在具体的实施方案中,所述癌症选自:霍奇金淋巴瘤
(
例如,
reed-sternberg
细胞
)、
非霍奇金淋巴瘤
(
例如,弥漫性大b细胞淋巴瘤

滤泡性淋巴瘤

蕈样肉芽肿
、sezary
综合征

原发性中枢神经系统淋巴瘤
)、
皮肤
t
细胞淋巴瘤

原发性中枢神经系统淋巴瘤

[0213]
在具体实施方案中,所述癌症选自腺癌

在具体的实施方案中,所述癌症选自肾上腺皮质癌
(
也称为肾上腺皮质癌或肾上腺皮质癌
)、
嗜铬细胞瘤

副神经节瘤

垂体瘤

胸腺瘤和胸腺癌

[0214]
在具体实施方案中,所述癌症选自甲状腺癌

在具体的实施方案中,甲状腺癌选自由甲状腺髓样癌

乳头状甲状腺癌和滤泡状甲状腺癌组成的组

[0215]
在具体实施方案中,所述癌症选自生殖细胞肿瘤

在具体的实施方案中,所述癌症选自恶性颅外生殖细胞肿瘤和恶性性腺外生殖细胞肿瘤

在这些实施方案的具体实例中,恶性性腺外生殖细胞肿瘤选自非精原细胞瘤和精原细胞瘤

[0216]
在具体实施方案中,所述癌症选自心脏肿瘤

在具体的实施方案中,心脏肿瘤选自恶性畸胎瘤

淋巴瘤

横纹肌肉瘤

血管肉瘤

软骨肉瘤

婴儿纤维肉瘤和滑膜肉瘤

[0217]
在具体实施方案中,细胞增殖病症选自:良性乳头状瘤病

良性肿瘤疾病和妊娠滋养细胞疾病

在具体的实施方案中,良性肿瘤疾病选自皮肤乳头状瘤
(

)
和生殖器乳头状瘤

在具体的实施方案中,妊娠滋养细胞疾病选自葡萄胎和妊娠滋养细胞瘤形成
(
例如,侵袭性痣

绒毛膜癌

胎盘部位滋养细胞肿瘤和上皮样滋养细胞肿瘤
)。
[0218]
如本文所用,术语“治疗”和“治疗”是指其中可能存在本文所述疾病或病症进展的减慢

中断

阻止

控制或停止的所有过程

这些术语不一定表示完全消除所有疾病或紊乱症状

[0219]
术语“施用”和
/
或“给予”化合物应理解为包括向受试者
(
患者
)
提供本文所述的化合物或其药学上可接受的盐以及前述化合物的组合物

[0220]
施用于受试者的化合物的量是足以在受试者中诱导免疫反应和
/
或诱导
sting
依赖性i型干扰素产生的量

在一个实施方案中,化合物的量可以是“有效量”或“治疗有效量”,使得以分别引起研究人员

兽医

医生或其他临床医生正在寻找的组织

系统

动物或人的生物或医学
(
即,旨在治疗
)
反应的量施用主题化合物

有效量不一定包括与化合物给
药相关的毒性和安全性考虑

[0221]
化合物的有效量将随所选的具体化合物
(
例如,考虑到化合物的效力

功效和
/
或半衰期
)
;选择的给药途径;正在治疗的情况;正在治疗的疾病的严重程度;接受治疗的受试者的年龄

体型

体重和身体状况;被治疗对象的病史;治疗的持续时间;同部疗法的性质;预期的治疗效果;和类似的因素而变化,并且可以由本领域技术人员常规地确定

[0222]
如本文所用,术语“受试者”(
在本文中也称为“患者”)
是指动物,优选哺乳动物,最优选人类,其已成为治疗

观察或实验的对象

[0223]
如本文所用,术语“免疫应答”涉及以下任何一种或多种:特异性免疫应答

非特异性免疫应答

特异性和非特异性反应

先天性反应

初级免疫应答

适应性免疫

继发性免疫应答

记忆免疫应答

免疫细胞活化

免疫细胞增殖

免疫细胞分化和细胞因子表达

在某些实施方案中,通式
i、ii、iii、iv
或v的化合物或前述的药学上可接受的盐与一种或多种额外的治疗剂一起施用,包括抗病毒化合物

旨在刺激对一种或多种预先确定的抗原的免疫应答的疫苗

佐剂
、ctla-4

pd-1
通路拮抗剂和其他免疫调节剂

脂质

脂质体



抗癌剂和化疗剂等

[0224]
除非另有说明,术语“卤素”本发明中是指氟



溴或者碘

优选的,卤素包括氟

氯和溴

术语“卤代c1-6
烷基”、“卤代c2-6
烯基”、“卤代c2-6
炔基”和“卤代c1-6
烷氧基”是指其中一个或多个
(
尤其是1,2或者3个
)
氢原子被卤素原子取代,特别是氟或氯原子

在一些实施方案中,优选氟代c1-6
烷基

氟代c2-6
烯基

氟代c2-6
炔基和氟代c1-6
烷氧基,特别是氟代c1-3
烷基,例如
cf3、chf2、ch2f、ch2ch2f、ch2chf2、ch2cf3;氟代c1-3
烷氧基,例如
ocf3、ochf2、och2f、och2ch2f、och2chf2或者
och2cf3;特别是指
cf3、ocf3和
ochf2。
[0225]
除非另有说明,本发明中的烷基包括具有直链

支链或环状部分的饱和一价烃基

例如,烷基包括甲基

乙基

丙基

异丙基

环丙基

正丁基

异丁基

仲丁基

叔丁基

环丁基

正戊基
、3-(2-甲基
)
丁基
、2-戊基
、2-甲基丁基

新戊基

环戊基

正己基
、2-己基,
2-甲基戊基和环己基

类似地,本发明中c1-8
烷基的定义为以直链或支链排列的具有
1、2、3、4、5、6、7
或8个碳原子的基团

[0226]
亚烷基是指通过从上述定义的烷基中除去氢原子而获得的双官能基团

例如,亚甲基
(
即-ch
2-)
,亚乙基
(
即-ch
2-ch
2-或-ch(ch3)-)
和亚丙基
(
即-ch
2-ch
2-ch
2-,-ch(-ch
2-ch3)-或-ch
2-ch(ch3)-)。
[0227]
如本文所用,术语“烯基”是指单价直链或支链的不饱和脂族烃基,其具有特定范围内的碳原子数并包括一个或多个双键

[0228]
如本文所用,术语“亚烯基”是指具有特定范围内的碳原子数并包括一个或多个双键的二价直链不饱和脂肪烃基

[0229]
如本文所用,术语“炔基”是指单价直链或支链不饱和脂族烃基,其具有特定范围内的碳原子数并包括一个或多个三键

[0230]
如本文所用,术语“亚炔基”是指具有特定范围内的碳原子数并包括一个或多个三键的二价直链不饱和脂肪烃基

[0231]
如本文所用,如本文所用的术语“烷氧基”,单独或组合使用,包括与氧连接原子连接的烷基

术语“烷氧基”还包括烷基醚基团,其中术语“烷基”如上所定义,并且“醚”是指两个烷基基团之间具有氧原子

合适的烷氧基的实例包括甲氧基

乙氧基

正丙氧基

异丙氧


正丁氧基

仲丁氧基

叔丁氧基

甲氧基甲烷
(
也称为“二甲醚”)
和甲氧基乙烷
(
也称为“乙基甲基醚”)。
[0232]
如本文所用,除非另有说明,否则术语“芳基”本身或作为另一取代基的一部分是指单环或多环芳烃

优选的芳基是单环或双环的
6-10
元芳族环系

苯基和萘基是优选的芳基

最优选的芳基是苯基

[0233]
除非另有说明,否则本文所用的术语“杂环”或“杂环基”,本身或作为另一个取代基的一部分,是指含有一个或多个杂原子的未取代和取代的单环或多环非芳族,部分不饱和或完全饱和的环体系

优选的杂原子包括n,o和s,包括
n-氧化物,硫氧化物和二氧化物

优选该环为三至八元并且完全饱和或具有一个或多个不饱和度

本定义中包括多个取代度,优选一个,两个或三个取代度

[0234]
这样的杂环基的实例包括但不限于氮杂环丁烷基

吡咯烷基

哌啶基

哌嗪基

氧代哌嗪基

氧代哌啶基

氧代氮杂环庚基

氮杂环庚基

四氢呋喃基

二氧戊环基

四氢咪唑基

四氢噻唑基

四氢噁唑基

四氢吡喃基

吗啉基

硫代吗啉基

硫代吗啉基亚砜

恶二唑或氧氮杂基

[0235]
除非另有说明,否则本文所用的术语“杂芳基”本身或作为另一个取代基的一部分是指含有碳和至少一个杂原子的芳族环系

杂芳基可以是单环或多环的,取代或未取代的

单环杂芳基可以在环中具有1至4个杂原子,而多环杂芳基可以含有1至
10
个杂原子

多环杂芳基环可以含有稠合的螺环或桥环,例如,环杂芳基是多环杂芳基

双环杂芳基环可含有8至
12
个成员原子

单环杂芳基环可含有5至8个成员原子
(
碳数和杂原子
)。
杂芳基的实例包括但不限于噻吩基

呋喃基

咪唑基

异恶唑基

恶唑基

吡唑基

吡咯基

噻唑基

噻二唑基

三唑基

吡啶基

哒嗪基

吲哚基

氮杂吲哚基

吲唑基

苯并咪唑基

苯并呋喃基

苯并噻吩基

苯并异噁唑基

苯并噁唑基

苯并吡唑基

苯并噻唑基

苯并噻二唑基

苯并三唑基腺嘌呤基

喹啉基或异喹啉基

[0236]
术语“碳环”是指仅包含碳原子的取代或未取代的单环

双环

桥环

稠环

螺环非芳族环系

示例性“碳环”基团包括但不限于环丙基

环丁基

环戊基

环己基等

[0237]
除非另有说明,本文所用的术语“环烷基”本身或作为另一个取代基的一部分是指取代或未取代的单环,二环或多环非芳族饱和或部分未取代的烃基,其任选地包括亚烷基连接基,通过其环烷基可以被连接

示例性的“环烷基”基团包括但不限于环丙基,环丁基,环戊基,环己基等

[0238]
术语“羰基”、
“‑c=
o”、“c

o”、
“‑
co”、
“‑
c(o)”及“co”是指基团
[0239]
术语“氧代”是指基团=
o。
[0240]
每当术语“烷基”或“芳基”或其前缀词根中的任一个出现在取代基
(
例如芳烷基或二烷基氨基
)
的名称中时,除非另有说明,其本身或作为另一取代基的一部分,应解释为包括上面给出的“烷基”和“芳基”的限制

所指定的碳原子数
(
例如,cl-6
)
应独立地指烷基部分中的碳原子数或其中烷基作为其前缀根的较大取代基的烷基部分中的碳原子数

[0241]
如本文所用,术语“稠环”是指由直链或支链烷烃中单独原子上的取代基形成的环状基团,或指由另一个环中单独原子上的取代基形成的环状基团

[0242]
如本文所用,术语“螺环”或“螺旋环”是指由单个原子上的取代基形成的侧环基


[0243]
除非另有说明,否则本文所用的术语“环系”包括但不限于碳环

杂环

杂芳环等,还可以仅包括杂环和
/
或杂芳环,并且和具体包括根据上下文需要确定哪些环,但无论如何“环系”不包括基于c1-6
烷基或c1-3
烷基基团的环烷基,也不包括基于c1-6
烷氧基或c1-3
烷氧基的环烷氧基

[0244]
除非另有明确说明,否则本文引用的所有范围均包含在内;即,包括范围的上限和下限的值以及介于两者之间的所有值

作为示例,本文所述的温度范围

百分比

等价物范围诸如此类包括范围的上限和下限以及其间连续范围内的任何值

本文提供的数值以及术语“约”的使用可包括
±1%

±2%

±3%

±4%

±5%

±
10


±
15
%和
±
20
的变化%及其数值等价物

[0245]
如本文所用,术语“一个或多个”项目包括从列表中选择的单个项目以及从列表中选择的两个或多个项目的混合

[0246]
术语“取代的”是指一个基团中的一个或多个
(
优选
1-6
个,更优选的
1-3

)
氢原子分别被相同的或不同的取代基所取代

具有代表性的取代基包括,但不限于,
x、c
l-6
烷基
、c
l-6
烷氧基
、c
3-20
环烷基
、-or
13
、sr
13


o、

s、-c(o)r
13
、-c(s)r
13


nr
13
、-c(o)or
13
、-c(s)or
13
、-nr
13r14
、-c(o)nr
13r14

氰基

硝基
、-s(o)2r
13
、-os(o2)or
13
、-os(o)2r
13
或-op(o)(or
13
)(or
14
)
;其中任一个
x
是一个独立的卤素
(f、cl、br

i)
,r13
和r14
独立地选自氢

低级烷基或低级卤代烷基

优选的取代基是:

f、-cl、-br、-i、-oh、
三氟甲氧基

乙氧基

丙氧基

异丙氧基

正丁氧基

异丁氧基

叔丁氧基
、-sch3、-sc2h5、
甲醛基
、-c(och3)、
氰基

硝基
、cf3、-ocf3、
氨基

二甲胺基

甲硫基

磺酰基或乙酰基

特别优选的取代基是-f、-cl
或-br。
[0247]

i、ii、iii、iv
或v的两个“w”的取代基可以相同或不同

与“w”类似,式
i、ii、iii、iv
或v的“r
1”、“x
1”、“x
2”或“x
3”可以相同或不同

[0248]
本文所述的化合物可以以同位素标记或富集的形式存在,其含有一个或多个原子质量或质量数不同于自然界中最为丰富的原子质量或质量数的原子

同位素可以是放射性或非放射性同位素

诸如氢









氯和碘等原子的同位素包括但不限于2h,3h,
13
c,
14
c,
15
n,
18
o,
32
p,
35
s,
18
f,
36
cl

125
i。
含有这些和
/
或其他原子的其他同位素的化合物在本发明的范围内

在一些实施方案中,本文所述的任何化合物的一个或多个氢原子可以被氘取代以提供相应的经过标记或富集的化合物

[0249]
通式
i、ii、iii、iv
或v的所示化合物可具有不同的异构形式

例如,任何不对称碳原子可以存在于
(r)-、(s)-或
(r、s)-构型中,优选以
(r)-或
(s)-构型存在

双键

尤其是环上的取代基可以以顺式
(

z-)
或反式
(

e-)
形式存在

因此这些化合物可以作为异构体的混合物或优选以纯异构体存在,优选以纯非对映异构体或纯对映异构体存在

[0250]
当使用复数形式
(
例如化合物,盐
)
时,其包括单数
(
例如单一化合物,单盐
)。“化合物”不排除
(
例如在药物制剂中
)
存在多于一种通式
i、ii、iii、iv
或v化合物
(
或其盐
)
,“a”仅代表不定冠词

因此“a”可以优选地被理解为“一个或多个”,不应被理解为“一个”。
[0251]
本发明中,术语“组合物”是指包括含有特定量的特定成分的产品,也包括任何直接或间接由特定量的特定成分的组合而成的任何产品

因此,以本发明化合物作为活性成分的药物组合物以及制备本发明化合物的方法也是本发明的一部分

此外,本发明化合物的一些结晶形式可以以多晶型物的形式存在,并且包括在本发明中

此外,一些化合物可以
与水
(
即水合物
)
或普通有机溶剂形成溶剂化物,并且这样的溶剂化物也包括在本发明的范围内

[0252]
本发明的化合物也可以以药学上可接受的盐的形式存在

为了用于药物,本发明化合物的盐指无毒的“药学上可接受的盐”。
药学上可接受的盐包括药学上可接受的酸性
/
阴离子或碱性
/
阳离子盐

药学上可接受的酸性
/
阴离子盐通常采取其中碱性氮被无机酸或有机酸质子化的形式,代表性的有机酸或无机酸包括但不限于盐酸

氢溴酸

氢碘酸

高氯酸

硫酸

硝酸

磷酸

乙酸

丙酸

乙醇酸

乳酸

琥珀酸

马来酸

富马酸

苹果酸

酒石酸

柠檬酸

苯甲酸

扁桃酸

甲磺酸

羟基乙磺酸

草酸

双羟萘酸
、2-萘磺酸

对甲苯磺酸

环己烷氨基磺酸

水杨酸

糖精或三氟乙酸

药学上可接受的碱性
/
阳离子盐包括但不限于铝



氯普鲁卡因

胆碱

二乙醇胺

乙二胺







钠和锌

[0253]
本发明化合物的前体药物也包括在本发明的保护范围内

通常情况下,这样的前体药物是本发明化合物的功能性衍生物,其易于在体内转化成所需的化合物

因此,在本发明的治疗方法中,术语“给药”(administering)
将包括用具体公开的本发明所述的化合物,也包括用可能未具体公开的化合物,但是这些化合物在给予患者后可在体内转化为特定的化合物,用于治疗的各种病症或不适

选择和制备合适的前体药物的常规方法多有描述,例如
1985
年出版的由
h.bundgaard

elsevier
编著的

前体药物设计



[0254]
本发明中,特定位置的任何取代基或变量的定义与该分子中其他位置的该取代基或变量的定义无关

应当理解,本发明化合物上的取代基和取代形式可以由本领域普通技术人员选择,以提供化学稳定的并且可以通过本领域已知的技术及本文提出的那些方法容易合成的化合物

[0255]
本文所述的化合物,例如式
i、ii、iii、iv
或v的某些化合物可以在r或s构型中含有不对称取代的碳原子
(
或手性中心
)。
本发明包括外消旋混合物

相对和绝对立体异构体

以及相对和绝对立体异构体的混合物

[0256]
本文所述的化合物,当在化学名称或附图中具体指定为
r-或
s-异构体时,应分别理解为富集的
r-异构体或
s-异构体

例如,在本文所述的任何实施方案中,此类富集的
r-或
s-指定异构体可以基本上不含
(
例如,具有小于5%

小于1%或不可检测的,如通过手性
hplc
测定的
)
另一个异构体为各自的手性中心

富集的
r-或
s-异构体可以通过本技术中举例说明的方法制备,例如通过在合成过程中使用手性助剂如
r-或
s-叔丁基亚磺酰胺

本文中制备富集的
r-或
s-异构体的其他方法包括但不限于立体异构混合物例如外消旋混合物的手性
hplc
纯化

使用
hplc
分离立体异构体
(
例如对映异构体和
/
或非对映异构体
)
的一般方法是本领域已知的

[0257]
本发明包括的所述化合物可以含有一个或多个不对称中心及因此可能产生的非对映异构体和旋光异构体

本发明包括所有那些可能的非对映异构体以及它们的外消旋混合物,它们的基本上纯的可拆分的对映异构体,所有可能的几何异构体及其药学上可接受的盐

[0258]
以上式
i、ii

iii
未表示出在特定位置上确定的立体化学

本发明包括式
i、ii、iii、iv
或v的所有立体异构体及其药学上可接受的盐

此外,还包括立体异构体的混合物以及分离的明确的立体异构体

在用于制备这些化合物的合成方法过程中,或在使用本领域技术人员已知的外消旋化或差向异构化方法的过程中,这些方法的产物可以是立体异构体
的混合物

[0259]
除非特别说明外,当式
i、ii、iii、iv
或v化合物存在互变异构体时,本发明包括任何可能的互变异构体和其药学上可接受的盐,以及它们的混合物

[0260]
当式
i、ii、iii、iv
或v的化合物及其药学上可接受的盐存在溶剂合物的形式或多晶型的形式时,本发明包括任何可能的溶剂合物和多晶型形式

形成溶剂化物的溶剂的种类不作特别限制,只要溶剂在药理学上可接受即可

例如,可以使用水

乙醇

丙醇

丙酮等

[0261]
术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒的碱或酸制备的盐

当本发明化合物是酸性的时,其相应的盐可以方便地由药学上可接受的无毒的碱
(
包括无机碱和有机碱
)
制备

当本发明化合物是碱性的时,其相应的盐可以方便地由药学上可接受的无毒的酸
(
包括无机酸和有机酸
)
制备

由于式
i、ii、iii、iv

vi
的化合物供制药使用,因此它们优选以基本上纯的形式提供,例如至少
60
%纯,更适合至少
75
%纯,特别是至少
98
%纯
(
%以重量为基准
)。
[0262]
本发明的药物组合物包含作为活性成分的由式
i、ii、iii、iv

v(
或其药学上可接受的盐
)
表示的化合物,药学上可接受的载体和任选的其它治疗成分或佐剂

尽管在任何给定情况下最合适的途径取决于具体的主体及其病症
(
该活性成分被施用于该病症
)
的性质和严重程度,但该组合物包括适合于口服

直肠

局部和肠胃外
(
包括皮下

肌内和静脉内
)
给药的组合物

药物组合物可以方便地以单位剂量形式存在并且可以通过药学领域中公知的任何方法制备

[0263]
术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒的碱或酸制备的盐

当本发明化合物是酸性的时,其相应的盐可以方便地由药学上可接受的无毒的碱
(
包括无机碱和有机碱
)
制备

当本发明化合物是碱性的时,其相应的盐可以方便地由药学上可接受的无毒的酸
(
包括无机酸和有机酸
)
制备

由于式
i、ii

iii
的化合物供制药使用,因此它们优选以基本上纯的形式提供,例如至少
60
%纯,更适合至少
75
%纯,特别是至少
98
%纯
(
%以重量为基准
)。
[0264]
本发明的药物组合物包含作为活性成分的由式
i、ii、iii、iv

v(
或其药学上可接受的盐
)
表示的化合物,药学上可接受的载体和任选的其它治疗成分或佐剂

尽管在任何给定情况下最合适的途径取决于具体的主体及其病症
(
该活性成分被施用于该病症
)
的性质和严重程度,但该组合物包括适合于口服

直肠

局部和肠胃外
(
包括皮下

肌内和静脉内
)
给药的组合物

药物组合物可以方便地以单位剂量形式存在并且可以通过药学领域中公知的任何方法制备

[0265]
实践中,根据常规药学混合技术,本发明作为活性成分的式
i、ii、iii、iv
或v表示的化合物或其前药或代谢物或其药学上可接受的盐可以与药物载体在紧密混合
(intimate admixture)
中结合

取决于给药所需的制剂形式,例如口服或肠胃外
(
包括静脉内
)
,载体可以采取多种形式

因此,本发明的药物组合物可以作为适合于口服给药的独立的单位提供,例如各自含有预定量活性成分的胶囊

扁囊剂
(cachets)
或片剂

此外,所述组合物可以以粉末

颗粒

溶液

水性液体中的悬浮液

非水性液体

水包油乳液或油包水液体乳剂的形式存在

除了上述常用剂型外,式
i、ii、iii、iv
或v表示的化合物或其药学上可接受的盐还可以通过控释装置和
/
或递送装置给药

该组合物可以通过任何药学方法制备

通常,这些方法包括使活性成分与包含一种或多种必需成分的载体结合的步骤

通常,所述组合物通过
将活性成分与液体载体或细碎的固体载体或它们两者均匀且紧密地混合
(uniformly

intimately admixing)
来制备

然后可以将产品方便地塑造成所需的形式

[0266]
因此,本发明的药物组合物可以包括药学上可接受的载体和式
i、ii、iii、iv
或v的化合物或药学上可接受的盐


i、ii

iii
的化合物或其药学上可接受的盐还可以与一种或多种其他治疗活性化合物联合包含在药物组合物中

[0267]
另外的活性剂可以是选自以下组的一种或多种试剂:
sting
激动剂化合物

抗病毒化合物

抗原

佐剂

抗癌剂
、ctla-4、lag-3

pd-1
途径拮抗剂的试剂

脂质

脂质体



细胞毒剂

化疗剂

免疫调节细胞系

检查点抑制剂

血管内皮生长因子
(vegf)
受体抑制剂

拓扑异构酶
ii
抑制剂

平滑抑制剂

烷化剂

抗肿瘤抗生素

抗代谢物

维甲酸和免疫调节剂
(
包括但不限于抗癌疫苗
)。
应当理解的是,此类另外的活性剂可以作为药学上可接受的盐提供

应当理解,上述其他活性剂的描述可能是重叠的

还应当理解,对治疗组合进行优化,并且应当理解,使用通式
i、ii、iii、iv
或v的化合物或前述的药学上可接受的盐和一种或多种另外的活性剂的最佳组合将根据患者的个体需求确定

[0268]
本文公开的化合物可以与一种或多种其他活性剂组合使用,包括但不限于用于预防

治疗

控制

改善或降低具体疾病或病症
(
例如,细胞增殖性疾病
)
的风险的其他抗癌剂

在一个实施方案中,本文公开的化合物与一种或多种其他抗癌剂组合用于预防

治疗

控制改善或降低本文公开的化合物对其有用的具体疾病或病症的风险

此类其他活性剂可以通过其常用的途径和用量与本公开的化合物同时或相继施用用

[0269]
所用的药物载体例如可以是固体

液体或气体

固体载体的实例包括乳糖

石膏粉
(terra alba)、
蔗糖

滑石

明胶

琼脂

果胶

阿拉伯胶

硬脂酸镁和硬脂酸

液体载体的实例是糖浆

花生油

橄榄油和水

气体载体的例子包括二氧化碳和氮气

在制备用于口服剂型的组合物时,可以使用任何方便的药物介质

例如,可以使用水

乙二醇





调味剂

防腐剂

着色剂等来形成口服液体制剂
(
例如混悬剂

酏剂
(elixirs)
和溶液
)
;而载体如淀粉



微晶纤维素

稀释剂

成粒剂

润滑剂

粘合剂

崩解剂等可用于形成口服固体制剂
(
如粉剂

胶囊剂和片剂
)。
由于易于给药,所以片剂和胶囊剂是优选的口服剂量单位,由此使用固体药物载体

任选地,片剂可以通过标准水性或非水性技术进行包衣

[0270]
含有本发明组合物的片剂可以通过压制或模塑来制备,任选地与一种或多种辅助成分或助剂一起制备

压制片剂可以通过在合适的机器中压制如粉末或颗粒的自由流动形式的活性成分来制备,任选地与粘合剂

润滑剂

惰性稀释剂

表面活性剂或分散剂混合来制备

模塑片剂可以通过在合适的机器中模塑用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物来制备

每片优选含有约
0.05mg
至约
5g
的所述活性成分,每个扁囊剂或胶囊优选含有约
0.05mg
至约
5g
的所述活性成分

例如,意图用于对人口服给药的制剂可以含有约
0.5mg
至约
5g
的活性剂,与合适和方便量的载体材料混合,所述载体材料可以在总组合物的约5至约
95
%之间变化

单位剂型通常含有约
1mg
至约
2g
之间的活性成分,典型地为
25mg、50mg、l00mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg、

l000mg。
[0271]
适用于肠胃外给药的本发明药物组合物可以制备成活性化合物在水中的溶液或混悬液

合适的表面活性剂可以包含例如羟丙基纤维素

分散体也可以在甘油

液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备

此外,可以包含防腐剂以防止微生物的有害生长

[0272]
适于注射使用的本发明药物组合物包括无菌水溶液或分散液

此外,所述组合物
可以是用于临时制备这种无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末形式

在所有情况下,最终的注射剂必须是无菌的,并且必须是有效的液体,以便于注射

所述药物组合物在制造和储存条件下必须稳定;因此优选应该防止如细菌和真菌的微生物的污染作用

载体可以是含有例如水

乙醇

多元醇
(
例如甘油

丙二醇和液体聚乙二醇
)、
植物油及其合适混合物的溶剂或分散介质

[0273]
本发明的药物组合物可以是适合于局部使用的形式,例如气雾剂

乳膏剂

软膏剂

洗剂

扑粉
(dusting powder)


此外,所述组合物可以是适用于在透皮装置中使用的形式

利用本发明的式
i、ii、iii、iv
或v表示的化合物或其药学上可接受的盐,这些制剂可以通过常规处理方法来制备

例如,通过混合亲水性材料和水以及约5重量%至约
10
重量%的所述化合物来制备乳膏或软膏,以产生具有所需稠度的乳膏或软膏

[0274]
本发明的药物组合物可以是适于直肠给药的形式及所述载体是固体

优选地,所述混合物形成单位剂量栓剂

合适的载体包括可可脂和本领域常用的其他材料

栓剂可以通过首先将所述组合物与软化或熔化的载体混合,然后在模具中冷却和成型而方便地形成

[0275]
除了上述载体成分之外,上述药物制剂可以视情况包括一种或多种另外的载体成分,例如稀释剂

缓冲剂

调味剂

粘合剂

表面活性剂

增稠剂

润滑剂

防腐剂
(
包括抗氧化剂
)


此外,可以包含其他佐剂以使制剂与目标受体的血液等渗

含有式
i、ii、iii、iv
或v描述的化合物或其药学上可接受的盐的组合物也可以制备成粉末或液体浓缩物形式

[0276]
一般而言,可采用每天约
0.01mg/kg
体重至约
150mg/kg
体重的剂量水平,或者可选地约
0.5mg
至约
7g
每名患者每天的剂量水平治疗上述病症

例如,通过施用每天每千克体重的约
0.01

50mg
的化合物,或者每名患者每天约
0.5mg
至约
3.5g
的化合物,炎症

癌症

牛皮癣

变态反应
/
哮喘

免疫系统的疾病和病症

中枢神经系统
(cns)
的疾病和病症可以被有效治疗

[0277]
然而,应当理解的是对于任何特定患者的具体剂量水平将取决于各种因素,包括年龄

体重

一般健康状况

性别

饮食

给药时间

给药途径

排泄速率

药物联合以及正在进行治疗的特定疾病的严重程度

[0278]
从以下对发明的书面描述中,这些和其他方面将变得明白

实施例
[0279]
以下实施例用以更好地理解本发明

除非另有明确说明,所有份数和百分比均以重量计,所有温度均为摄氏度

[0280]
依据本文所提供的指导和本领域中已知的合成方法,可以以多种方式制备本发明所描述的化合物

下面合成方法的描述,需要了解的是,除非另有说明,反应条件包括溶剂的选择

反应气氛

反应温度

实验时间和检查程序,都可以选择作为该反应的条件标准

有机合成领域的技术人员知晓,分子各部分的功能应该与所用试剂和反应相容

对于本领域技术人员而言,与反应条件不相容的取代基是显而易见的,因此指出了替代方法

实施例的起始材料可以在市场上获得,也可以用标准方法从已知材料中制备

[0281]
本文中提供的实施例有助于更全面地理解本发明

下述实施例用来说明制备和实施的本发明主题的示例

然而,本发明的范围不应被解释为限于这些实施例所公开的仅为
说明性的具体实施例

尽管描述了本文的具体实施例,但本领域技术人员将理解,在不偏离本文的精神和范围的情况下可以进行各种改变和修改

[0282]
以下缩略语用于以下反应方案和合成实施例

该列表并不意味着是本技术中使用的缩写的全部列表,这些缩写可以很容易被有机合成领域的技术人员理解,也可以在合成方案和实施例中使用

[0283][0284][0285]
中间体
[0286]
中间体
a1

4-(5-羟基-6-甲氧基苯并噻吩-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
[0287][0288]
步骤
a:0℃
将溴甲基甲基醚
(3.15g,25.2073mmol)
添加到
diea(4.10g,46.5111mmol)

2-溴异香草醛
(4.98g,21.5544mmol)
的二氯甲烷
(200ml)
溶液中

将反应混合物在
20℃
搅拌2小时

所得溶液用水
(10ml)
淬灭,并用水
(100ml)
和盐水
(100ml)
洗涤

有机相用
na2so4干燥,过滤并减压蒸发

得到
2-溴-4-甲氧基-5-(
甲氧基甲氧基
)
苯甲醛
(5.83g

21.1926mmol

98.3216
%产率
)
,为白色固体

[0289]1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
10.06(s,1h),7.51(s,1h),7.39(s,1h),5.25(s,2h),3.93(s,3h),3.38(d,j

9.3hz,3h)。
[0290]
步骤
b:20℃
将巯基乙酸甲酯
(2.30g,21.6688mmol)
添加到
2-溴-4-甲氧基-5-(
甲氧基甲氧基
)
苯甲醛
(5.83g,21.1926mmol)

cs2co3(13.99g,42.9380mmol)

n,n-二甲基甲酰胺
(100ml)
溶液中

将反应混合物加热至
50℃
并搅拌
16
小时

将反应混合物冷却至
20℃
,加入甲基碘
(1.81g

12.7520mmol)
,并在
20℃
搅拌2小时

将反应混合液用
ea(500ml)
稀释,用水
(2x 100ml)
和盐水
(100ml)
洗涤

减压蒸发有机物

残余物在硅胶柱上纯化
ea/hept(0-50

)
,浓缩并真空干燥

得到黄色固体状的
6-甲氧基-5-(
甲氧基甲氧基
)
苯并噻吩-2-羧酸甲酯
(2.98g

10.5557mmol

49.8084
%产率
)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
8.05(s,1h),7.66(s,1h),7.63(s,1h),5.23(s,2h),3.87(d,j

9.2hz,6h),3.42(s,3h)。
[0291]
步骤
c:20℃

lioh(0.37g,15.4499mmol)
添加到
6-甲氧基-5-(
甲氧基甲氧基
)
苯并噻吩-2-甲酸甲酯
(2.98g,10.5557mmol)
的四氢呋喃
(100ml)
和水
(25ml)
溶液中

将反应混合物加热至
50℃
并搅拌2小时

减压蒸发,用水稀释并用
hcl(1m)
调节
ph
=5,过滤沉淀

滤饼用水
(20ml)
洗涤

得到
6-甲氧基-5-(
甲氧基甲氧基
)
苯并噻吩-2-羧酸
(2.41g

8.9830mmol

85.1008
%产率
)
,为白色固体
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
13.22(s,1h),7.93(s,1h),7.62(d,j

10.5hz,2h),5.24(d,j

14.6hz,2h),3.87(s,3h),3.52

3.35(m,3h)。
[0292]
步骤
d:20℃
下,向
6-甲氧基-5-(
甲氧基甲氧基
)
苯并噻吩-2-羧酸
(2.41g,8.9830mmol)

n,n-二甲基甲酰胺
(20ml)
搅拌溶液中加入
1,1'-羰基二咪唑
(2.84g,17.5148)mmol)。
将所得混合物在氮气环境下于
20℃
搅拌1小时

向上述混合物中加入丙二酸单叔丁酯和氯化镁
(1.31g,13.7589mmol)
,在
20℃
搅拌
16
小时

将反应混合物浓缩并用
ea(500ml)
稀释,用
nahco
3 aq(2x 300ml)
和盐水
(200ml)
洗涤

有机相用
na2so4干燥,过滤并减压蒸发

残余物在硅胶柱上纯化
ea/pe(0-80

)
,浓缩并真空干燥

得到黄色油状的
3-[6-甲氧基-5-(
甲氧基甲氧基
)
苯并噻吩-2-基
]-3-氧代-丙酸叔丁酯
(2.63g,7.1774mmol,79.9000
%产率
)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
8.20(s,1h),7.67(s,1h),7.62(s,1h),5.24(s,2h),4.03(d,j

9.8hz,2h),3.89(s,3h),3.42(s,3h),1.41(s,9h)。
[0293]
步骤
e:20℃
下,向
3-[6-甲氧基-5-(
甲氧基甲氧基
)
苯并噻吩-2-基
]-3-氧代-丙酸叔丁酯
(2.62g,7.1501mmol)

n,n-二甲基甲酰胺
(20ml)
的溶液中加入碳酸钾
(2.0621g,14.9207mmol)
和溴乙酸乙酯
(1.3648g,8.1724mmol)。
所得混合物中在氮气环境下于室温搅

3h。
将反应混合物浓缩并用
ea(200ml)
稀释,用水
(100ml)
和盐水
(50ml)
洗涤

有机物用
na2so4干燥,过滤并减压蒸发

残余物在硅胶柱上纯化
ea/pe(0-80

)
,浓缩并真空干燥

得到
o1-叔丁基
o4-乙基
2-[6-甲氧基-5-(
甲氧基甲氧基
)
苯并噻吩-2-羰基
]
丁二酸酯
(2.82g

6.2318mmol

87.1569
%产率
)
,为黄色油状物

[0294]1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
8.35(s,1h),7.67(s,2h),5.31

5.20(m,2h),4.79(t,j

7.3hz,1h),4.15

3.96(m,2h),3.89(d,j

6.7hz,3h),3.42(d,j

4.2hz,3h),3.32(s,3h),2.98

2.81(m,2h),1.31(s,9h)。
[0295]
步骤
f:20℃
下将
tfa(5ml)
添加到
o1-叔丁基
o4-乙基
2-[6-甲氧基-5-(
甲氧基甲氧基
)
苯并噻吩-2-羰基
]
丁二酸酯
(2.82g,6.2318mmol)
的甲苯
(25ml)
溶液中

将反应混合物加热至
50℃
并搅拌
30
分钟

减压蒸发,浓缩,并用
ea(200ml)
稀释,用水
(100ml)
和盐水
(50ml)
洗涤

有机相用
na2so4干燥,过滤并减压蒸发

残余物在硅胶柱上纯化
ea/
庚烷
(0-100

)
,浓缩并真空干燥,得到粗产物

残余物在硅胶柱上纯化
mecn/

(0-100

)
,浓缩并真空干燥

得到
4-(5-羟基-6-甲氧基苯并噻吩-2-基
)-4-氧代-丁酸乙酯
(0.79g

2.5620mmol

41.1122
%产率
)
,为白色固体
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
9.39(s,1h),8.17(s,1h),7.54(s,1h),7.32(s,1h),4.06(q,j

7.1hz,2h),3.87(s,3h),3.31

3.26(m,2h),2.65(t,j

6.3hz,2h),1.27

1.05(m,3h)。
[0296]
中间体
a2

4-(5-氯-6
甲氧基噻吩并
[3,2-b]
吡啶-2-基
)-4-氧代丁酸甲酯
[0297][0298]
步骤
a:

6-溴噻吩并
[3,2-b]
吡啶
(30.0g,140.1mmol)

dmf(300ml)
溶液中加入
25
% meona(605.6g,2802.6mmol)

meoh
溶液和
cui(26.7g,140.1mmol)。
将反应混合物加热至
100℃
并搅拌2小时

然后将反应混合物冷却至室温,倒入冰水
(900ml)
中并过滤


nh3.h2o(300ml)
稀释,用
etoac(1.0l x 2)
萃取并用盐水
(1.0l)
洗涤

有机相用
na2so4干燥,过滤并将滤液浓缩,得到呈黄色固体状的
6-甲氧基噻吩并
[3,2-b]
吡啶
(19.0g

82.3

)
,其无需进一步纯化即可用于下一步
。1h nmr(300mhz,cdcl3):
δ
8.43(d,j

2.7hz,1h),7.62(d,j

2.4hz,1h),7.53-7.51(m,1h),7.47-7.45(m,1h),3.91(s,3h)。lcms:(esi,m/z):[m h]


166.2。
[0299]
步骤
b:

6-甲氧基噻吩并
[3,2-b]
吡啶
(19.0g,115.0mmol)

dcm(200ml)
溶液中加入
m-cpba(19.8g,115.0mmol)。
将反应混合物在室温搅拌
16
小时

然后将反应混合物用
dcm/meoh

10:1(300ml)
稀释,并用饱和碳酸氢钠溶液
(300ml x 2)
和盐水
(300ml)
洗涤

将有机相用
na2so4干燥,过滤并将滤液浓缩,得到呈黄色固体状的
6-甲氧基噻吩并
[3,2-b]
吡啶
4-氧化物
(13.0g,57.7

)
,其无需进一步纯化即可用于下一步
。1h nmr(300mhz,cdcl3):
δ
8.14(d,j

2.1hz,1h),7.74(dd,j

5.7hz,0.6hz,1h),7.48-7.46(m,1h),7.31-7.30(m,1h),3.91(s,3h)。lcms:(esi,m/z):[m h]


182.0。
[0300]
步骤
c:
在室温下将
6-甲氧基噻吩并
[3,2-b]
吡啶
4-氧化物
(15.5g,85.5mmol)
分批加入
pocl3(200ml)。
将反应混合物加热至
100℃
并搅拌
16
小时

然后将反应混合物冷却至室温并浓缩

将残余物用水
(200ml)
稀释,用饱和碳酸氢钠溶液调节至
ph
=8,并用
dcm(300ml x 2)
萃取

将有机相用盐水
(200ml)
洗涤,经
na2so4干燥,过滤并将滤液浓缩,得到残余物,将其通过硅胶柱色谱法纯化
(
用石油醚
/etoac

10:1
洗脱
)
,得到
5-氯-6-甲氧基噻吩并
[3,2-b]
吡啶
(9.0g

52.6

)
,为白色固体
。1h nmr(300mhz,cdcl3):
δ
7.65(s,1h),7.58-7.56(m,1h),7.42(dd,j

5.7hz,0.6hz,1h),3.99(s,3h)。lcms:(esi,m/z):[m h]


200.0。
[0301]
步骤
d:
氮气环境-78℃
下,向
5-氯-6-甲氧基噻吩并
[3,2-b]
吡啶
(8.0g,40.1mmol)

thf(80ml)
溶液中滴加
lda(2.0m,80ml)。15
分钟后,在氮气环境下-40℃
将二氢呋喃-2,5-二酮
(22.0g

220.4mmol)

thf(240
毫升
)
溶液滴加到混合物中

然后将反应混合物升温至室温并搅拌2小时


2n hcl(100ml)
淬灭并用
etoac(300ml
×
2)
萃取

有机相用盐水
(200ml)
洗涤,经
na2so4干燥,过滤并浓缩滤液

将残余物用石油醚
/etoac

1:1
打浆并过滤,得到
4-(5-氯-6-甲氧基噻吩并
[3,2-b]
吡啶-2-基
)-4-氧代丁酸
(6.0g
,粗品
)
,为白色固体,其不经进一步纯化用于下一步骤
。lcms:(esi,m/z):[m-h]-=
298.8。
[0302]
步骤
e:0℃
下向
4-(5-氯-6-甲氧基噻吩并
[3,2-b]
吡啶-2-基
)-4-氧代丁酸
(6.0g
粗品
,20.0mmol)

meoh(120ml)
溶液中滴加
socl2(12.0g,100.1mmol)。
然后将反应混合物升温至室温并搅拌2小时

将反应浓缩,用水
(100ml)
稀释,用饱和碳酸氢钠溶液调节至
ph
=8,并用
dcm/meoh(200ml x 2)
萃取

有机相用盐水
(100ml)
洗涤,经
na2so4干燥,过滤

浓缩滤液,沉淀出白色固体并过滤,得到
4-(5-氯-6-甲氧基噻吩并
[3,2-b]
吡啶-2-基
)-4-氧代丁酸甲酯
(1.1g,8.5
%,d和e两步
)
,为白色固体
。1h nmr(400mhz,cdcl3):
δ
8.01(s,1h),7.59(s,1h),4.02(s,3h),3.71(s,3h),3.35(t,j

6.8hz,2h),2.80(t,j

6.8hz,2h),lcms:(esi,m/z):[m h]


569.20。
[0303]
中间体
a3:
反式-2-(5-溴-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-2-羰基
)
环丙烷-1-羧酸甲酯
[0304][0305]
步骤
a:-10℃
下向
3-氧杂双环
[3.1.0]
己烷-2,4-二酮
(6.3g,56.1mmol)

alcl3(12.3g,92.6mmol)

dce(150ml)
溶液中加入
5-溴-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩
(15.0g

61.7mmol)

dce(50ml)
溶液

将反应混合物加热至
45℃
并搅拌
16
小时

然后将反应混合物倒入冰水
(200ml)
中并用
dcm/meoh

10:1(100ml x 2)
萃取

有机相用盐水
(100ml)
洗涤,经
na2so4干燥,过滤并将滤液浓缩至干

将残余物用石油醚
/etoac

1:1(50ml)
研磨并过滤,得到顺式-2-(5-溴-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-2-羰基
)
环丙烷-1-甲酸
(3.0g
,产率
15.1

)
,为黄色固体
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):
δ
8.32(s,1h),8.26(s,1h),7.80(s,1h),4.05(s,3h),3.01-3.09(m,1h),2.25-2.31(m,1h),1.65-1.68(m,1h),1.58-1.52(m,1h)。
[0306]
步骤
b:
在室温下向顺式-2-(5-溴-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-2-羰基
)
环丙烷-1-甲酸
(3.0g,8.4mmol)

meoh(30ml)
溶液中加入
50

aq.naoh(45ml)。
然后将反应混合物加热至
40℃
并搅拌
24h。
反应完成后通过
hplc
分析,浓缩除去溶剂

残余物用水
(30ml)
稀释并用
6n hcl
调节
ph

2。
过滤收集白色固体

该固体在
50℃
真空干燥,得到反式-2-(5-溴-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-2-羰基
)
环丙烷-1-甲酸
(2.5g
,产率
83.3

)
,为黄色固体
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):
δ
8.52(s,1h),8.27(s,1h),7.80(s,1h),3.96(s,3h),3.27-3.23(m,1h),2.16-2.11(m,1h),1.54-1.49(m,2h)。
[0307]
步骤
c:
在室温下向反式-2-(5-溴-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-2-羰基
)
环丙烷-1-甲酸
(2.5g,7.0mmol,1.0eq)

dmf(25ml)
溶液中加入
k2co3(2.4g,17.5mmol)

mei(2.0g,14.1mmol)。
将反应混合物搅拌
16
小时

然后将混合物倒入水
(50ml)
中并用
etoac(50ml x 2)
萃取

有机相用水
(50ml x 2)
和盐水
(50ml x 2)
洗涤,用无水
na2so4干燥,过滤并将滤液浓缩至干

将残余物与石油醚
/etoac

5:1(50ml)
一起研磨并过滤得到反式-2-(5-溴-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-2-羰基
)
环丙烷-1-羧酸甲酯
(2g,
产率
77.5

)
,为黄色固体
。lcms:(esi,m/z):[m h]


368.8,370.8.1h nmr(400mhz,cdcl3):
δ
8.07(s,1h),7.96(s,1h),7.30(s,1h),3.99(s,3h),3.75(s,3h),3.15-3.11(m,1h),2.45-2.40(m,1h),1.70-1.64(m,2h)。
[0308]
中间体
a4:4-(4-氯-5-羟基-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
[0309][0310]
在室温下向
4-(5-羟基-6-甲氧基苯并噻吩-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(300mg,0.97mmol)

dmf(6ml)
溶液中分批加入
ncs(156mg,1.14mmol))。
将反应混合物搅拌5小时

然后将反应混合物倒入冰水
(18ml)


过滤混合物并将滤饼用
etoac(20ml)
溶解

有机相用饱和溶液
nahco3(15ml)
和盐水
(10ml)
洗涤


na2so4干燥并浓缩,得到粗品,通过
hplc
纯化得到
4-(4-氯-5-羟基-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-2
乙酯-基
)-4-氧代丁酸酯
(240mg
,产率
72

)
,为白色固体
。1h nmr(300mhz,cdcl3):
δ
8.02(s,1h),7.17(s,1h),6.04(brs,1h),4.20-4.12(m,2h),4.02(s,3h),3.36(t,j

8.8hz,2h),2.79(t,j

8.8hz,2h),1.30-1.20(m,3h)。lcms:(esi,m/z):[m h]


342.9。
[0311]
中间体
a5

4-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
[0312]
中间体
a6

4-(5-溴-6-甲氧基-异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
[0313]
中间体
a7

4-(5-羟基-6-甲氧基-异吲哚啉-2-基
)-4-氧代-丁酸乙酯
[0314]
和中间体
a8

4-(5-(3-溴丙氧基
)-6-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
[0315][0316]
步骤
a:20℃
下将琥珀酸酐
(4.40g,43.9681mmol)
分批加至
5-甲氧基异吲哚啉盐酸盐
(4.89g,26.3399mmol)
和三乙胺
(4.73g,46.7440mmol)
的乙醇
(200ml)
溶液中

反应体系在
20℃
下搅拌
1h。0℃
下向反应液中加入
socl2(20ml)。
将反应混合物在
20℃
搅拌
3h。
减压蒸发反应混合物,将反应混合物用
ea(200ml)
稀释,用水
(100ml)
和盐水
(50ml)
洗涤

有机相用
na2so4干燥,过滤并减压蒸发,得到
4-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(17.5g

31.5526mmol

119.7901
%收率
)
,为黄色固体
。1hnmr(400mhz,dmso-d6)
δ
7.28

7.21(m,1h),6.94(s,0.5h),6.92(s,0.5h),6.88(s,0.5h),6.86(s,0.5h),4.81(s,1h),4.76(s,1h),4.58(s,1h),4.54(s,1h),4.02

3.95(m,2h),3.75(s,3h),2.65

2.58(m,2h),2.58

2.54(m,2h),1.17(t,j

3.5hz,3h)。
[0317]
步骤
b:

20℃
下,将
nbs(10.51g,59.0503mmol)
加入到
4-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(17.5g

31.5526mmol)
的四氢呋喃
(100ml)
和乙腈
(100ml)
溶液中

将反应混合物在
20℃
搅拌过夜

减压蒸发反应混合物

将浓缩混合物用
dcm(500ml)
稀释,用
nahco
3 aq.(2x 300ml)
和盐水
(200ml)
洗涤

有机相用
na2so4干燥,过滤并减压蒸发

残余物在硅胶柱上纯化
meoh/dcm(0-10

)
,浓缩并真空干燥,得到
4-(5-溴-6-甲氧基-异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(7.26g,20.3812mmol,64.5943
%收率
)
,为黄色固体
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
7.58(s,0.5h),7.57(s,0.5h),7.15(s,0.5h),7.12(s,0.5h),4.80(s,1h),4.77(s,1h),4.57(s,1h),4.54(s,1h),4.09

4.01(m,2h),3.84(s,3h),2.65

2.59(m,2h),2.56

2.53(m,2h),1.18(t,j

7.1hz,3h)。
[0318]
步骤
c:20℃
下,将乙酸钾
(3.74g,38.1080mmol)
添加到
pd(dppf)cl2(0.72g,984.0050
μ
mol)、4-(5-溴-6-甲氧基-异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(3.64g,10.2187mmol)
和联硼酸频那醇酯
(3.84g,15.1218mmol)

1,4-二氧六环
(100ml)
溶液中

将反应混合物在
100℃
搅拌
16
小时

减压蒸发反应混合物

[0319]
将反应混合物浓缩并用
dcm(500ml)
稀释,用
nahco
3 aq.(2x 300ml)
和盐水
(200ml)
洗涤

有机相用
na2so4干燥,过滤并减压蒸发

将残余物在硅胶柱上纯化
ea/hept(0-100

)
,浓缩并真空干燥,得到
4-(5-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基
)
异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(2.45g,6.0752mmol,59.7809
%产率
)
,为黄色固体
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
7.49(s,0.5h),7.48(s,0.5h),6.98(s,0.5h),6.95(s,0.5h),4.83(s,1h),4.74(s,1h),4.60(s,1h),4.53(s,1h),4.09

4.01(m,2h),3.74(t,j

6.2hz,3h),2.65

2.58(m,2h),2.58

2.52(m,2h),1.27(s,12h),1.21

1.13(m,3h)。
[0320]
步骤
d:

20℃
下,将过硼酸钠四水合物
(1g

6.4994mmol)
加入到
4-(5-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基
)
异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(2.45g

6.0752mmol)
的四氢呋喃
(20ml)
和水
(20ml)
的溶液中

将反应混合物在
20℃
搅拌
1h
,减压蒸发

浓缩反应混合物,并用
dcm(500ml)
稀释,用
nahco
3 aq.(2x 300ml)
和盐水
(200ml)
洗涤

有机相用
na2so4干燥,过滤并减压蒸发

残余物在硅胶柱上纯化
meoh/dcm(0-10

)
,浓缩并真空干燥

得到
4-(5-羟基-6-甲氧基-异吲哚啉-2-基
)-4-氧代-丁酸乙酯
(1.37g,4.6708mmol,76.8818
%收率
)
,为黄色固体
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
8.97(s,0.5h),8.96(s,0.5h),6.91(s,0.5h),6.89(s,0.5h),6.73(s,0.5h),6.73(s,0.5h),4.71(s,1h),4.69(s,1h),4.50(s,1h),4.47(s,1h),4.08

4.00(m,2h),3.75(s,3h),2.64

2.58(m,2h),2.56

2.53(m,2h),1.18(t,j

7.1hz,3h)。
[0321]
步骤
e:

4-(5-羟基-6-甲氧基-异吲哚啉-2-基
)-4-氧代-丁酸乙酯
(0.72g,2.4547mmol)

n,n-二甲基甲酰胺
(10ml)
的溶液中,加入
1,3-二溴丙烷
(0.73g,3.6159mmol)

(0.86g,6.2226mmol)。
将该混合物在
50℃
搅拌
16
小时

将反应混合物用乙酸乙酯
(100ml)
稀释,并依次用水
(2
×
100ml)
和饱和盐水
(1
×
100ml)
洗涤

有机相用
na2so4干燥,过滤并蒸发,得到粗产物

粗产物通过快速硅胶色谱法纯化,洗脱梯度为0至
100
%乙酸乙酯
/
庚烷

得到
4-(5-(3-溴丙氧基
)-6-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(0.43g,1.0379mmol,42.2829
%收率
)
,为白色固体
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
7.01

6.93(m,2h),4.75(s,2h),4.53(s,2h),4.10

4.00(m,4h),3.76(s,3h),3.71

3.62(m,2h),2.65

2.58(m,2h),2.58

2.53(m,2h),2.28

2.18(m,2h),1.18(t,j

7.1hz,3h)。
[0322]
中间体
a9:3-(5-溴-4-氟-6-甲氧基-苯并噻吩-2-基
)-3-氧代丙酸叔丁酯
[0323]
步骤
a:3-溴-2-氟-4-甲氧基-苯甲醛
[0324][0325]

0℃
将四氯化钛
(38.06g

200.6548mmol)
滴加到
2-溴-3-氟苯甲醚
(10.17g

49.6039mmol)
的二氯甲烷
(250ml)
溶液中1小时

将反应混合物在
20℃
搅拌3小时


0℃
通过加入冰水
(200ml)
淬灭反应混合物

反应混合物用
dcm(2x 100ml)
萃取,用
nahco3(1x 200ml)
和盐水
(100ml)
洗涤

有机相用
na2so4干燥,过滤并减压蒸发

残余物在
60℃
真空干燥

得到白色固体
3-溴-2-氟-4-甲氧基-苯甲醛
(1142g

49.0057mmol
,产率
98.7940

)。lcms:(esi,m/z):[m h]


232.954.1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)
δ
10.24(s,1h),7.87(t,j

8.3hz,1h),6.84(d,j

8.8hz,1h),4.05

3.99(m,3h)。
[0326]
步骤
b:(5e)-5-[(3-溴-2-氟-4-甲氧基-苯基
)
亚甲基
]-2-硫基噻唑烷-4-酮
[0327][0328]

20℃
,将乙酸钾
(12.67g,129.0984mmol)
添加到
3-溴-2-氟-4-甲氧基-苯甲醛
(10.01g,42.9551mmol)
和罗丹宁
(5.72g,42.9456mmol)
的乙酸
(100ml)
溶液中

将反应混合物加热至
140℃
并搅拌过夜

将反应混合物加入水
(1000ml)
中并搅拌
10
分钟

通过过滤收集沉淀,用水
(200ml)
洗涤

滤饼在
60℃
真空干燥

得到
(5e)-5-[(3-溴-2-氟-4-甲氧基-苯基
)
亚甲基
]-2-硫基噻唑烷-4-酮
(9.21g,26.4495mmol,61.5748
%产率
)
,为黄色固体
。lcms:(esi,m/z):[m h]


347.909.1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
13.87(s,1h),7.68

7.32(m,2h),7.16(d,j

8.7hz,1h),3.97(s,3h)。
[0329]
步骤
c:(z)-3-(3-溴-2-氟-4-甲氧基-苯基
)-2-磺酰基-丙-2-烯酸
[0330][0331]
20℃
,向
(5e)-5-[(3-溴-2-氟-4-甲氧基-苯基
)
亚甲基
]-2-硫基噻唑烷-4-酮
(8.03g,23.0607mmol)
的水
(200ml)
溶液中加入
naoh(9.15g,228.7666mmol)
的水
(80ml)
溶液

将反应混合物在
60℃
搅拌1小时

反应完成后,用
hcl
调节至
ph

3。
过滤收集沉淀,用水
(1x 100ml)
洗涤

滤饼在
60℃
真空干燥

得到
(z)-3-(3-溴-2-氟-4-甲氧基-苯基
)-2-磺酰基-丙-2-烯酸
(7.37g,23.9959mmol,104.0552
%产率
)
,为黄色固体
。lcms:(esi,m/z):[m h]


306.936。
[0332]
步骤
d:5-溴-4-氟-6-甲氧基-苯并噻吩-2-羧酸
[0333][0334]
n2环境下,
20℃
将乙酸钯
(ii)(4.0934g,18.2330mmol)
添加到
(z)-3-(3-溴-2-氟-4-甲氧基-苯基
)-2-硫烷基-丙-2-烯酸
(7g,22.7912mmol)
的甲基亚砜
(50ml)
溶液中

将反应混合物加热至
100℃
并搅拌1小时

将反应混合物在
c-18
柱上纯化
mecn/

(0-100

)
,浓缩并真空干燥

得到
5-溴-4-氟-6-甲氧基-苯并噻吩-2-羧酸
(3.9g,12.7819mmol,
产率
56.0824

)
,为黄色固体
。lcms:(esi,m/z):[m h]


304.921.1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
7.96(s,1h),7.70(s,1h),3.97(s,3h)。
[0335]
步骤
e:3-(5-溴-4-氟-6-甲氧基-苯并噻吩-2-基
)-3-氧代-丙酸叔丁酯
[0336][0337]
20℃

5-溴-4-氟-6-甲氧基-苯并噻吩-2-羧酸
(3.88g,12.7163mmol)

dmf(50ml)
搅拌溶液中加入羰基二咪唑
(4.12g,25.4088mmol)。
所得混合物在氮气环境下
20℃
搅拌
1h。
加入氯化镁
(1.81g,19.0104mmol)、
丙二酸单叔丁酯
(3.13g,19.5421mmol)
和三乙胺
(3.91g,38.6404mmol)
,反应混合物在
20℃
搅拌过夜,浓缩,经
ea(500ml)
稀释,用
nahco
3 aq(2x 500ml)
和盐水
(100ml)
洗涤

有机相通过
na2so4干燥,过滤并减压蒸发

残余物通过硅胶柱纯化,洗脱梯度为0至
100
%乙酸乙酯
/
庚烷,真空浓缩干燥,得到
3-(5-溴-4-氟-6-甲氧基-苯并噻吩-2-基
)-3-氧代丙酸叔丁酯
(3.29g,8.1585mmol,64.1574
%产率
)
,为黄色固体
。lcms:(esi,m/z):[m h]


402.994.1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
8.38(d,j

2.2hz,1h),7.74(d,j

8.5hz,1h),4.16(s,2h),3.97(d,j

8.2hz,3h),1.41(d,j

1.6hz,10h)。
[0338]
中间体
10

4-氟-5-羟基-6-甲氧基-异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯
[0339]
步骤
a:4-氟-5-甲氧基-异吲哚啉
[0340][0341]
20℃

10
% pd/c(7.68g,
含有
55
% h2o)
加至
4-氟-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基苯基
)
甲基
]
异吲哚啉
(7.18g,24.9889mmol)

thf(70ml)

meoh(70ml)
溶液中

将反应混合物在
20℃
搅拌过夜,过滤,滤饼用
meoh(70ml)
洗涤

减压蒸发滤液,得到
4-氟-5-甲氧基-异吲哚啉
(4.88g,29.1901mmol,100
%产率
)
为棕色油状物,直接用于下一步
。lcms:(esi,m/z):[m h]


168.200.。
[0342]
步骤
b:4-氟异吲哚啉-5-醇氢溴酸盐
[0343][0344]

20℃
下将
4-氟-5-甲氧基-异吲哚啉
(4.5g,26.9171mmol)
溶于氢溴酸
(120ml,48

aq)


将反应混合物加热至
100℃
并搅拌
6h
,减压蒸发

残余物用正己烷
/ea(1:2)
处理

过滤收集固体,减压干燥

得到
4-氟异吲哚啉-5-醇氢溴酸盐
(4.70g,20.0799mmol,74.60
%产率
)
为棕色固体
。lcms:(esi,m/z):[m h]


154.200.1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
10.09(s,1h),9.58(s,2h),7.10

6.93(m,2h),4.57(s,2h),4.44(s,2h)。
[0345]
步骤
c:4-氟-5-羟基-异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯
[0346][0347]
0℃

nahco3(3.43g,40.8301mmol)
加至
4-氟异吲哚啉-5-醇氢溴酸盐
(4.70g,20.0799mmol)
的水
(80ml)
溶液中

将反应混合物搅拌
20
分钟后,加入
thf(60ml)。0℃
下逐滴加入二碳酸叔丁酯
(4.45g,20.3898mmol)

thf(20ml)
溶液

搅拌
20min
后,升温至
20℃
并搅拌
2h。
所得反应混合物
ea(150ml)
稀释,用盐水
(150ml)
洗涤

有机相经
na2so4干燥,过滤并减压蒸发

残余物经色谱柱纯化,用乙酸乙酯的正己烷溶液
(0-40

)
洗脱,浓缩,减压干燥,得到
4-氟-5-羟基-异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯
(3.14g,12.3979mmol,60.78
%产率
)
,为红棕色固体
。lcms:(esi,m/z):[m-h]-=
252.000.1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)
δ
7.00

6.93(m,1h),6.93

6.83(m,1h),4.72(s,2h),4.64(s,2h),1.54(s,9h)。
[0348]
步骤
d:6-溴-4-氟-5-羟基-异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯
[0349][0350]
0℃

nbs(2.20g,12.3607mmol)
加至
4-氟-5-羟基-异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯
(3.10g,12.2400mmol)

acn(40ml)

thf(20ml)
的溶液中

反应混合物
20℃
搅拌
2.5h。
将反
应混合物减压浓缩

残余物溶于
ea/meoh(200ml/10ml)
,用
h2o(200ml)
洗涤

有机相经
na2so4干燥,过滤,并真空蒸发

残余物经色谱柱纯化,用
meoh

dcm(0-5

)
洗脱,浓缩,减压干燥,得到
6-溴-4-氟-5-羟基-异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯
(2.70g,8.1285mmol,66.34
%产率
)
,为白色固体
。lcms:(esi,m/z):[m-h]-=
331.950.1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
10.36(s,1h),7.33(s,0.5h),7.32(s,0.5h),4.58(s,1h),4.55(s,1h),4.52(s,1h),4.50(s,1h),1.45(s,9h)。
[0351]
步骤
e:5-卞氧基-6-溴-4-氟-异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯
[0352][0353]
0℃

k2co3(2.20g,15.9183mmol)
加至
6-溴-4-氟-5-羟基-异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯
(2.70g,8.1285mmol)

dmf(50ml)
溶液中

反应混合物
0℃
搅拌
0.5h
后,加入
bnbr(1.90g,11.1089mmol)
,反应混合物
20℃
搅拌
9h
,用稀释
ea(150ml)
,用水
(150ml)
和盐水
(2x 150ml)
洗涤

有机相通过
na2so4干燥,过滤并减压蒸发

残余物经色谱柱纯化,用乙酸乙酯的正己烷溶液
(0-10

)
洗脱,浓缩,减压干燥,得到
5-卞氧基-6-溴-4-氟-异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯
(3.43g,8.1224mmol,99.93
%产率
)
,为白色半固体
。lcms:(esi,m/z):[m-tbu acn]


407.050.1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)
δ
7.54(d,j

7.3hz,2h),7.45

7.35(m,3h),7.27(s,0.5h),7.20(s,0.5h),5.13(s,2h),4.70(s,1h),4.65(s,2h),4.62(s,1h),1.54(s,9h)。
[0354]
步骤
f:5-卞氧基-4-氟-6-羟基-异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯
[0355][0356]
20℃

pd(dppf)cl2(1.12g,1.5307mmol)
加至
5-卞氧基-6-溴-4-氟-异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯
(3.30g,7.8146mmol)、

(
新戊基乙醇酸
)(5.46g,24.1716mmol)

koac(2.32g,23.6392mmol)

1,4-二氧六环
(80ml)
溶液中

将反应混合物加热至
90℃
,并在氮气环境下搅拌过夜

反应体系用稀释
ea(100ml)
,并通过硅藻土过滤,减压蒸发滤液
。0℃

h2o2(88.1974mmol,10ml,30
%水溶液
)
加到残余物和
nahco3(11.9038mmol,20ml,5
%水溶液
)

thf(80ml)
混合液中

反应混合物
20℃
搅拌
2h
,所得反应混合物用盐水
(150ml)
和饱和
nahso3(100ml)
稀释,用
ea(200ml)
萃取

收集有机相,通过
na2so4干燥,过滤并减压蒸发

残余物在硅胶柱色谱上纯化,用乙酸乙酯
/
正己烷
(0-10

)
洗脱,得到
5-卞氧基-4-氟-6-羟基-异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯
(1.93g,5.3702mmol,68.93
%产率
)
,为会白色固体
。lcms:(esi,m/z):[m-h]-=
358.100。1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)
δ
7.46

7.36(m,5h),6.62(s,0.5h),6.58(s,0.5h),5.15(s,2h),4.68(s,1h),4.65(s,1h),4.61(s,1h),4.58(s,1h),1.54(s,9h)。
[0357]
步骤
g:5-卞氧基-4-氟-6-甲氧基-异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯
[0358][0359]
0℃

k2co3(1.18g,8.5380mmol)
加至
5-卞氧基-4-氟-6-羟基-异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯
(1.9g,5.2867mmol)

dmf(25ml)
溶液中

所得混合物
0℃
搅拌
30min
后,加入
ch3i(1.12g,7.8908mmol)。
反应混合物
20℃
搅拌
3h
,所得反应混合物用水
(200ml)
稀释,用
ea(200ml)
萃取

分离有机相,用盐水
(2x 150ml)
洗涤,收集有机相,通过
na2so4干燥,过滤并减压蒸发

得到
5-卞氧基-4-氟-6-甲氧基-异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯
(1.98g,5.3024mmol,
产率
100

)
,为无色油状物,不经纯化直接用于下一步
。lcms:(esi,m/z):[m-tbu acn]


359.150.1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)
δ
7.39(d,j

7.4hz,2h),7.31

7.21(m,3h),6.51(s,1h),4.99(s,2h),4.55(s,4h),3.77(s,3h),1.44(s,9h)。
[0360]
步骤
h:4-氟-5-羟基-6-甲氧基-异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯
[0361][0362]
20℃

10
% pd/c(1.98g,
含有
55
% h2o)
加至
5-卞氧基-4-氟-6-甲氧基-异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯
(1.96g,5.2488mmol)

meoh(40ml)

thf(10ml)
溶液中
。h2环境下,反应混合物
20℃
搅拌
5h
,用稀释
ea(20ml)
,并通过硅藻土过滤,减压蒸发滤液,残余物在硅胶柱色谱上纯化,用乙酸乙酯
/
正己烷
(0-40

)
洗脱,浓缩,减压干燥,得到
4-氟-5-羟基-6-甲氧基-异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯
(1.21g,4.2712mmol,80.67
%产率
)
,为棕色半固体
。lcms:(esi,m/z):[m-h]-=
282.100.1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)
δ
6.58(s,1h),4.67(s,2h),4.63(s,2h),3.92(s,3h),1.53(s,9h)。
[0363]
中间体
a11

4-(4-氟-5-羟基-6-甲氧基-异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
[0364]
步骤
a:7-氟-6-甲氧基-2-[(4
甲氧基苯基
)
甲基
]
异吲哚啉-1-酮
[0365][0366]
n2环境下,
0℃

4-甲氧基苄基氯
(4.141g,26.4416mmol)
加至
nah(1.000g,25.0024mmol)

7-氟-6-甲氧基异吲哚啉-1-酮
(4.336g,23.9342mmol)

dmf(100ml)
溶液中

反应混合物搅拌
3h
并自然升温至
20℃。20℃
加入水
(300ml)
淬灭反应混合物,用
ea(3x 200ml)
萃取,用盐水
(150ml)
洗涤

有机相通过
na2so4干燥,过滤并减压蒸发

残余物在硅胶柱上纯化
ea/n-hex(0-100

)
,真空浓缩干燥,得到
7-氟-6-甲氧基-2-[(4
甲氧基苯基
)
甲基
]
异吲哚啉-1-酮
(6.51g,21.6055mmol,90.2706
%产率
)
,为黄色固体
。lcms:(esi,m/z):[m h]


302.110.1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
7.39(t,j

7.9hz,1h),7.27(d,j

8.2hz,1h),7.22(d,j

8.2hz,2h),6.91(d,j

8.3hz,2h),4.60(s,2h),4.25(s,2h),3.87(s,3h),3.73(s,3h)。
[0367]
步骤
b:4-氟-5-甲氧基-2[(4
甲氧基苯基
)
甲基
]
异吲哚啉
[0368][0369]
n2环境下
20℃
将硼烷-四氢呋喃复合物
(120ml,120mmol)
加至
7-氟-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基
)
异吲哚啉-1-酮
(6.17g,20.4771mmol)

thf(60ml)
溶液中

将反应混合物加热至
80℃
并搅拌
5h。20℃
将反应混合物倒入
meoh(300ml)
淬灭,并减压蒸发

残余物用
meoh(100ml)
稀释

通过过滤收集沉淀物,用
meoh(50ml)
洗涤,滤饼真空干燥,得到
4-氟-5-甲氧基-2[(4
甲氧基苯基
)
甲基
]
异吲哚啉
(3.854g,13.4132mmol,65.5036
%产率
)
,为白色固体
。lcms:(esi,m/z):[m h]


288.130.1hnmr(400mhz,dmso-d6)
δ
7.41(d,j

8.0hz,2h),7.06

6.93(m,2h),6.88(d,j

8.0hz,2h),4.53

4.37(m,2h),4.22

4.08(m,4h),3.79(s,3h),3.74(s,3h)。
[0370]
步骤
c:4-(4-氟-5-甲氧基-异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
[0371][0372]
20℃

pd/c(2.17g,2.0391mmol)
加至
4-氟-5-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基
)
异吲哚啉
(3.36g,11.6940mmol)

thf(20ml)

meoh(20ml)
溶液中

将反应混合物在
h2环境下
20℃
搅拌过夜

通过过滤收集沉淀物,用
meoh(50ml)
洗涤,减压蒸发滤液,
n2环境下
0℃
将乙基琥珀酰氯
(5.05g,30.6830mmol)
加至残余物和
tea(3.91g,38.6404mmol)

dcm(50ml)
溶液中

反应混合物
20℃
搅拌
1h。20℃
通过加入水
(50ml)
将反应混合物淬灭,用
dcm(3x 50ml)
萃取,用盐水
(50ml)
洗涤

有机相通过
na2so4干燥,过滤并减压蒸发

残余物在硅胶柱上纯化
ea/n-hex(0-45

)
,真空浓缩干燥,得到
4-(4-氟-5-甲氧基-异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(2.619g,8.8688mmol,75.8406
%产率
)
,为黄色固体
。lcms:(esi,m/z):[m h]


296.120.1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
7.16

7.09(m,2h),4.91(s,1h),4.81(s,1h),4.64(s,1h),4.58(s,1h),4.05(q,j

7.2hz,2h),3.84(s,3h),2.73

2.53(m,4h),1.18(t,j

7.2hz,3h)。
[0373]
步骤
d:4-(4-氟-5-羟基-异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
[0374][0375]
n2环境下
0℃
将三溴化硼
(20ml,20mmol)
加至
4-(4-氟-5-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(2.597g,8.7943mmol)

dcm(40ml)
溶液中

将反应混合物
20℃
搅拌
2h
,加入
etoh(100ml)
淬灭反应混合物,减压蒸发,用
h2o(200ml)
稀释,用
ea(2x 100ml)
萃取,用盐水
(100ml)
洗涤

有机相通过
na2so4干燥,过滤并减压蒸发,得到
4-(4-氟-5-羟基-异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(2.408g,8.5609mmol,97.3461
%产率
)
,为黄色固体
。lcms:(esi,m/
z):[m h]


282.110.1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
9.83(s,1h),6.99

6.85(m,2h),4.88(s,1h),4.77(s,1h),4.62(s,1h),4.54(s,1h),4.05(q,j

7.2hz,2h),2.66

2.53(m,4h),1.18(t,j

7.2hz,3h)。
[0376]
步骤
e:4-(6-溴-4-氟-5-羟基-异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
[0377][0378]
n2环境下,
0℃

nbs(1.194g,6.7085mmol)
加至
4-(4-氟-5-羟基-异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(2.106g,7.4872mmol)

mecn(20ml)

thf(20ml)
溶液中

将反应混合物搅拌
2h
并自然升温至
20℃。
通过过滤收集沉淀物

滤饼真空干燥,得到
4-(6-溴-4-氟-5-羟基-异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(2.84g,7.8851mmol,105.3134
%产率
)
,为白色固体
。lcms:(esi,m/z):[m h]


359.010.1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
10.41(s,1h),7.36(s,0.5h),7.35(s,0.5h),4.87(s,1h),4.78(s,1h),4.60(s,1h),4.55(s,1h),4.14

3.97(q,j

7.2hz,2h),2.70

2.52(m,4h),1.18(t,j

7.2hz,3h)。
[0379]
步骤
f:4-(6-溴-4-氟-5-(
甲氧基甲氧基
)
异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
[0380][0381]
n2环境下,
0℃
将溴甲基甲醚
(1.20g,9.6028mmol)
加至
4-(6-溴-4-氟-5-羟基-异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(2.23g,6.1914mmol)

diea(2.55g,19.7304mmol)

dcm(50ml)
溶液中

反应混合物搅拌
2h
并自然升温至
20℃。20℃
通过加水
(50ml)
淬灭,用
dcm(3x 50ml)
萃取,用盐水
(50ml)
洗涤

有机相通过
na2so4干燥,过滤并减压蒸发

残余物在
c18
柱上纯化
acn/h2o(0.1

fa)(0-50

)
,真空浓缩干燥,得到
4-(6-溴-4-氟-5-(
甲氧基甲氧基
)
异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(1.809g,4.4752mmol,72.2806
%产率
)
,为黄色固体
。lcms:(esi,m/z):[m h]


403.140.1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
7.52(s,0.5h),7.51(s,0.5h),5.16(s,2h),4.90(s,1h),4.85(s,1h),4.63(s,1h),4.61(s,1h),4.05(q,j

7.2hz,2h),3.54(s,3h),2.72

2.53(m,4h),1.24

1.12(t,j

7.2hz,3h)。
[0382]
步骤
g:4-(4-氟-6-羟基-5-(
甲氧基甲氧基
)
异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
[0383][0384]
n2环境下,
20℃

pd(dppf)cl2(0.228g,311.6016
μ
mol),
联硼酸频那醇酯
(1.170g,4.6074mmol)
和醋酸钾
(0.743g,7.5706mmol)
加至
4-(6-溴-4-氟-5-(
甲氧基甲氧基
)
异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(0.735g,1.8183mmol)

1,4-二氧六环
(20ml)
溶液中

将反应混合物加热至
100℃
并搅拌
12h。20℃
通过加水
(150ml)
淬灭反应混合物,用
ea(3x 150ml)
萃取,用盐水
(50ml)
洗涤

有机相通过
na2so4干燥,过滤并减压蒸发
。n2环境下,
20℃
将过硼酸钠
(0.91g,5.9145mmol)
加至残余物的
thf(10ml)

h2o(10ml)
溶液中

反应混合物
20℃
搅拌
1h
,减压蒸发,残余物在
c18
柱上纯化
acn/h2o(0.1

fa)(0-38

)
,真空浓缩干燥,得到
4-(4-氟-6-羟基-5-(
甲氧基甲氧基
)
异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(0.365g,1.0693mmol,30.1334
%产率
)
,为白色固体
。lcms:(esi,m/z):[m h]


342.130.1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
9.97(s,1h),6.68(s,1h),5.04(s,2h),4.80(s,1h),4.76(s,1h),4.55(s,1h),4.53(s,1h),4.05(q,j

7.2hz,2h),3.47(s,3h),2.67

2.51(m,4h),1.18(t,j

7.2hz,3h)。
[0385]
步骤
h:4-(4-氟-5-羟基-6-甲氧基-异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
[0386][0387]
n2环境下,
20℃
将碘甲烷
(0.345g,2.4306mmol)
加至碳酸钾
(0.448g,3.2415mmol)

4-(4-氟-6-羟基-5-(
甲氧基甲氧基
)
异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸酯
(0.328g,960.9441
μ
mol)

dmf(10ml)
的混合液
。20℃
反应混合物搅拌
1h。20℃
通过加入水
(50ml)
将反应体系淬灭,用
dcm(3x 50ml)
萃取,用盐水
(50ml)
洗涤

有机相通过
na2so4干燥,过滤并减压蒸发
。n2环境下
20℃
将三氟乙酸
(2ml)
加至残留物
(0.446g,1.2551mmol)

dcm(5ml)
溶液中

反应混合物
20℃
搅拌
2h
,减压蒸发,残余物在
c18
柱上纯化
acn/h2o(0-80

)
,真空浓缩干燥,得到
4-(4-氟-5-羟基-6-甲氧基-异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(0.274g,880.1663
μ
mol,70.1286
%产率
)
,为白色固体
。lcms:(esi,m/z):[m h]


312.12.1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
9.17(s,1h),6.83(s,0.5h),6.80(s,0.5h),4.82(s,1h),4.77(s,1h),4.57(s,1h),4.54(s,1h),4.05(q,j

7.2hz,2h),3.80(d,j

2.0hz,3h),2.68

2.51(m,4h),1.18(t,j

7.2hz,3h)。
[0388]
中间体
a12:4-(6-羟基-5-甲氧基噻吩并
[3,2-b]
吡啶-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
[0389]
步骤
a:6-溴-5-甲氧基噻吩并
[3,2-b]
吡啶
[0390][0391]

6-溴-5-氯噻吩并
[3,2-b]
吡啶
(1.0g,4.0mmol)

meoh(6ml)
溶液中加入
naome(9.3ml,40mmol)。

n2环境下

微波照射升温至
100℃
搅拌
1h。
加入
1n
柠檬酸
(80ml)
,然后用
etoac(70ml x 3)
萃取

合并的有机溶液用
na2so4干燥,浓缩,得到呈棕色固体的
6-溴-5-甲氧基噻吩并
[3,2-b]
吡啶
(1.0g

4.0mmol

99
%产率
)。1h nmr(300mhz,dmso-d6):
δ
8.75(d,j

0.5hz,1h),8.08(d,j

5.5hz,1h),7.42(dd,j

5.5,0.5hz,1h),3.98(s,3h)。lcms:(esi,m/z):[m h]


244.0。
[0392]
步骤
b:6-溴-5-甲氧基噻吩并
[3,2-b]
吡啶-2-甲酸
[0393][0394]
在-80℃

6-溴-5-甲氧基噻吩并
[3,2-b]
吡啶
(5.0g,20.0mmol)

thf(200ml)
溶液中加入
lda(20ml,40mmol)。
将反应混合物在-80℃

n2环境下搅拌
30
分钟

然后将溶液倒在
co2固体上

将反应混合物搅拌约1小时

加入
1n hcl(50ml)
和水
(200ml)
,然后用
etoac(70ml x 3)
萃取

合并的有机溶液用
na2so4干燥,浓缩,得到
6-溴-5-甲氧基噻吩并
[3,2-b]
吡啶-2-羧酸
(4.9g,17.0mmol,85
%收率
)
,为棕色固体
。1h nmr(300mhz,dmso-d6):
δ
8.84(s,1h),7.92(s,1h),4.00(s,3h)。lcms:(esi,m/z):[m h]


287.9。
[0395]
步骤
c:3-(6-溴-5-甲氧基噻吩并
[3,2-b]
吡啶-2-基
)-3-氧代丙酸叔丁酯e[0396][0397]

6-溴-5-甲氧基噻吩并
[3,2-b]
吡啶-2-甲酸
(4.9g,17.0mmol)

dmf(147ml)
溶液中加入
cdi(5.5g,34.0mmol)。

n2环境下于室温搅拌2小时,加入
3-叔丁氧基-3-氧代丙酸
(5.5g,34.0mmol)、tea(5.2g,51.0mmol,3.0eq)

mgcl2(3.3g,34.0mmol)
,然后在室温搅拌过夜

加入
nahco3溶液
(200ml)
,然后用
etoac(200ml x 3)
萃取

合并的有机溶液用
na2so4干燥,浓缩得到残余物,通过柱色谱柱
(
石油醚
/
乙酸乙酯=
20:1)
纯化得到
3-(6-溴-5-甲氧基噻吩并
[3,2-b]
吡啶-2-基
)-3-氧代丙酸叔丁酯
(5.0g

12.9mmol

62
%产率
)
,为黄色固体
。1h nmr(300mhz,dmso-d6):
δ
8.87(s,1h),8.33(s,1h),4.17(s,2h),4.01(s,3h),1.40(s,9h).lcms:(esi,m/z):[m h]


386.0.
[0398]
步骤
d:1-(
叔丁基
)4-乙基
2-(6-溴-5)-甲氧基噻吩并
[3,2-b]
吡啶-2-羰基
)
琥珀酸酯
[0399][0400]
0℃
下向
3-(6-溴-5-甲氧基噻吩并
[3,2-b]
吡啶-2-基
)-3-氧代丙酸叔丁酯
(3.0g,7.8mmol)

dmf(60ml)
中的溶液中加入
k2co3(1.8g,12.5mmol)
和溴乙酸乙酯
(1.3g,78mmol)。
将反应混合物在
n2环境下在
0℃
搅拌5小时

加入
nahco3溶液
(100ml)
,然后用
etoac(100ml x 3)
萃取

合并的有机溶液用
na2so4干燥,浓缩得到残余物,通过柱色谱柱纯化
(
石油醚
/
乙酸乙酯=
20:1)
得到
1-(
叔丁基
)4-乙基
2-(6-溴-5)-甲氧基噻吩并
[3,2-b]
吡啶-2-羰基
)
琥珀酸酯
(3.3g

7.0mmol

89
%产率
)
,为白色固体
。1h nmr(300mhz,dmso-d6):
δ
8.89(s,1h),8.47(s,1h),5.00(t,j

7.3hz,1h),4.12

3.93(m,5h),2.94(t,j

7.3hz,2h),1.31(d,j

4.5hz,9h),1.13(t,j

7.1hz,3h)。lcms:(esi,m/z):[m h]


472.0。
[0401]
步骤
e:4-(6-溴-5-甲氧基噻吩并
[3,2-b]
吡啶-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
[0402][0403]

1-(
叔丁基
)4-乙基
2-(6-溴-5-甲氧基噻吩并
[3,2-b]
吡啶-2-羰基
)
琥珀酸酯
(3.3g,7.0mmol)

phme(66ml)
中的溶液
)
中加入
tfa(33ml)。n2环境下
50℃
搅拌
1.5
小时,浓缩溶液得到残余物,得到的固体用石油醚
/
乙酸乙酯
(10/1)
研制得到粗品
4-(6-溴-5-甲氧基噻吩并
[3,2-b]
吡啶-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(2.2g,5.9mmol,84
%收率
)
,为棕色固体
。1h nmr(300mhz,dmso-d6):
δ
8.87(s,1h),8.37(s,1h),4.11

3.98(m,5h),3.45

3.36(m,2h),2.71

2.63(m,2h),1.17(t,j

7.1hz,3h)。lcms:(esi,m/z):[m h]


372.0。
[0404]
步骤
f:(2-(4-乙氧基-4-氧代丁酰基
)-5-甲氧基噻吩并
[3,2-b]
吡啶-6-基
)
硼酸
[0405][0406]

4-(6-溴-5-甲氧基噻吩并
[3,2-b]
吡啶-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(1.6g,4.3mmol)、b2pin2(1.4g,5.3mmol),acok(688mg,

6.9mmol)、pd2(dba)3(112mg,0.1mmol)
和三环己基膦
(128mg,0.43mmol)
置于反应瓶中

将瓶子抽真空并用氩气填充3次

然后在室温下加入二氧六环
(32ml)。
将混合物在
80℃
搅拌
1h。
向反应混合物中加入水
(50ml)
,用
etoac(3
×
50ml)
萃取,合并的有机层用饱和盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥

将溶液浓缩,得到
(2-(4-乙氧基-4-氧代丁酰基
)-5-甲氧基噻吩并
[3,2-b]
吡啶-6-基
)
硼酸
(3.2g)
粗残余物

不经任何进一步纯化用于下一步骤
。lcms:(esi,m/z):[m h]


338.1。
[0407]
步骤g:
4-(6-羟基-5-甲氧基噻吩并
[3,2-b]
吡啶-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
[0408][0409]

(2-(4-乙氧基-4-氧代丁酰基
)-5-甲氧基噻吩并
[3,2-b]
吡啶-6-基
)
硼酸
(3.2g,4.3mmol)
的丙酮
(48ml)
溶液中加入
oxone(36ml,6.5mmol)。
在室温下搅拌
2h。
加入
nahso3溶液
(120ml)
,在室温搅拌
1h
,用
etoac(3
×
30ml)
萃取,将合并的有机相用饱和盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥

将溶液浓缩得到粗残余物,通过柱色谱柱纯化
(
石油醚
/
乙酸乙酯=
10:1

5:1)
得到
4-(6-羟基-5-甲氧基噻吩并
[3,2-b]
吡啶-2-yl)-4-氧代丁酸乙酯
(340mg,1.1mmol,25
%产率
)
,为黄色固体
。1h nmr(400mhz,dmso-d6):
δ
10.44(s,1h),8.22(s,1h),7.65(s,1h),4.05(q,j

7.1hz,2h),3.97(s,3h),

3.30-3.31(br,2h),2.65(t,j

6.1hz,2h),1.17(t,j

7.1hz,3h)。lcms:(esi,m/z):[m h]


310.1。
[0410]
采用上述步骤或改进的步骤,用相应的起始原料和中间体合成以下中间体:
[0411][0412]
实施例1[0413]
4-(5-(3-((2-(3-羧基丙酰基
)-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-5-基
)
氧基
)
丙氧基
)-6-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸
[0414][0415]
步骤
a:20℃
将碳酸钾
(0.240g,1.7365mmol)
加至
4-(5-(3-溴丙氧基
)-6-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(0.240g,579.3045
μ
mol)

4-(5-羟基-6-甲氧基苯并噻吩-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(0.169g,576.1737
μ
mol)

n,n-二甲基甲酰胺
(10ml)
溶液中

将反应混合物加热至
50℃
并搅拌3小时

减压蒸发反应混合物,浓缩并用
ea(500ml)
稀释,用
nahco
3 aq.(2x 300ml)
和盐水
(200ml)
洗涤

有机相用
na2so4干燥,过滤并减压蒸发

残余物在硅胶柱上纯化
ea/hept(0-100

)
,浓缩并真空干燥

得到
4-(5-(3-((2-(4-乙氧基-4-氧代丁酰基
)-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-5-基
)
氧基
)
丙氧基
)-6-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(0.147g,229.0694
μ
mol,
产率
62.8484

)
,为黄色固体

[0416]1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
8.18(s,1h),7.61(d,j

1.9hz,1h),7.53(s,1h),6.98(dd,j

15.7,11.9hz,2h),4.73(d,j

9.4hz,2h),4.52(s,2h),4.17(dd,j

30.4,7.5hz,4h),4.05(qd,j

7.1,3.4hz,4h),3.86(d,j

1.6hz,3h),3.75(d,j

2.0hz,3h),2.70

2.53(m,6h),2.30

2.15(m,2h),1.24

1.11(m,6h)。
[0417]
步骤
b:20℃

lioh(0.022g,918.6456
μ
mol)
添加到
4-(5-(3-((2-(4-乙氧基-4-氧代丁酰基
)-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-5-基
)
氧基
)
丙氧基
)-6-甲氧基异吲哚啉
‑‑
2-基
)-4-氧代丁酸的四氢呋喃
(10ml)
和水
(2ml)
溶液中

将反应混合物搅拌2小时,减压蒸发,并用水稀
释并用
hcl(1m)
调节
ph

3。
过滤沉淀,滤饼用水
(20ml)
洗涤,在
60℃
真空干燥

得到
4-(5-(3-((2-(3-羧基丙酰基
)-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-5-基
)
氧基
)
丙氧基
)-6-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸
(0.119g,203.2031
μ
mol,
产率
90.5562

)
,为黄色固体

[0418]1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
12.12(s,2h),8.17(s,1h),7.67

7.55(m,1h),7.53(s,1h),6.98(dd,j

16.6,12.5hz,2h),4.73(d,j

8.2hz,2h),4.53(s,2h),4.18(ddd,j

23.1,13.6,6.3hz,4h),3.86(d,j

1.0hz,3h),3.75(d,j

1.9hz,3h),3.25(d,j

6.6hz,2h),2.67

2.53(m,4h),2.30

2.11(m,2h)。
[0419]
实施例2[0420]
4-(5-(3-((2-(3-羧基丙酰基
)-4-氯-6-甲氧基异吲哚啉-5-基
)
氧基
)
丙氧基
)-4-氟-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-2-基
)-4-氧代丁酸
[0421]
步骤
a:o1-叔丁基
o4-乙基
2-(5-溴-4-氟-6-甲氧基-苯并噻吩-2-羰基
)
丁二酸酯
[0422][0423]
20℃

3-(5-溴-4-氟-6-甲氧基-苯并噻吩-2-基
)-3-氧代-丙酸叔丁酯
(1.58g,3.9180mmol)

n,n-二甲基甲酰胺
(10ml)
搅拌溶液中加入
k2co3(1.10g,7.9592mmol)
和溴乙酸乙酯
(0.72g,4.3114mmol)。
将所得混合物在氮气环境下于
20℃
搅拌2小时

浓缩反应混合物,用
ea(200ml)
稀释,用水
(100ml)
和盐水
(50ml)
洗涤

有机相通过
na2so4干燥,过滤并减压蒸发

残余物通过硅胶柱纯化,洗脱梯度为0至
100
%乙酸乙酯
/
庚烷,真空浓缩干燥,得到
o1-叔丁基
o4-乙基
2-(5-溴-4-氟-6-甲氧基-苯并噻吩-2-羰基
)
丁二酸酯
(1.925g,3.9338mmol,100.4016
%产率
)
,为黄色油状物
。lcms:(esi,m/z):[m h]


489.030.
[0424]
步骤
b:4-(5-溴-4-氟-6-甲氧基-苯并噻吩-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
[0425][0426]
20℃
将三氟乙酸
(2ml)
加至
o1-叔丁基
o4-乙基
2-(5-溴-4-氟-6-甲氧基-苯并噻吩-2-羰基
)
丁二酸酯
(1.85g,3.7805mmol)
的甲苯
(10ml)
溶液中

反应混合物
60℃
搅拌
2h。
减压蒸发,残余物浓缩,用
dcm(200ml)
稀释
,

nahco
3 aq(2x 100ml)
和盐水
(100ml)
洗涤

有机相通过
na2so4干燥,过滤并减压蒸发

残余物通过硅胶柱纯化,洗脱梯度为0至
100
%乙酸乙酯
/
庚烷,真空浓缩干燥,得到
4-(5-溴-4-氟-6-甲氧基-苯并噻吩-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(0.727g,1.8678mmol,49.4050
%产率
)
,为黄色固体
。lcms:(esi,m/z):[m h]


388.978.1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
8.39(s,1h),7.71(s,1h),4.06(q,j

6.9hz,2h),3.98(s,3h),3.39(d,j

6.2hz,2h),2.73

2.62(m,2h),1.18(t,j

7.1hz,3h)。
步骤
c:4-(4-氟-6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基
)
苯并
[b]
噻吩-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
[0427][0428]
20℃

pd(dppf)cl2(0.15g,205.0010
μ
mol)
加至醋酸钾
(0.60g,6.1136mmol),
联硼酸频那醇酯
(0.97g,3.8198mmol)

4-(5-溴-4-氟-6-甲氧基-苯并噻吩-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(0.72g,1.8498mmol)

1,4-二氧六环
(30ml)
混合液中

反应混合物在
n2环境下
100℃
搅拌
20h。
减压蒸发,残余物浓缩,用
ea(200ml)
稀释,用
nahco
3 aq(2x 100ml)
和盐水
(100ml)
洗涤

有机相通过
na2so4干燥,过滤并减压蒸发

残余物通过硅胶柱纯化,洗脱梯度为0至
100
%乙酸乙酯
/
庚烷,真空浓缩干燥,得到
4-(4-氟-6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基
)
苯并
[b]
噻吩-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(0.38g,870.9586
μ
mol,47.0845
%产率
)
,为白色固体
。lcms:(esi,m/z):[m h]


437.153.
[0429]
步骤
d:4-(4-氟-5-羟基-6-甲氧基-苯并噻吩-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
[0430][0431]
20℃
将过硼酸钠四水合物
(0.21g,1.3649mmol)
加至乙基
4-(4-氟-6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基
)
苯并
[b]
噻吩-2-基
)-4-氧代丁酸的四氢呋喃
(10ml)
和水
(10ml)。
反应混合物
20
°
搅拌
c1h.
将反应混合物浓缩,用
dcm(100ml)
稀释,用
nahco
3 aq(2x 500ml)
和盐水
(50ml)
洗涤

有机相通过
na2so4干燥,过滤并减压蒸发

残余物在硅胶柱上纯化
meoh/dcm(0-5

)
,真空浓缩干燥,得到
4-(4-氟-5-羟基-6-甲氧基-苯并噻吩-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(0.263g,805.9094
μ
mol,
产率
92.5313

)
,为黄色固体
。lcms:(esi,m/z):[m h]


327.062.1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
9.53(s,1h),8.25(s,1h),7.47(s,1h),4.06(q,j

7.1hz,2h),3.88(s,3h),3.39

3.34(m,2h),2.69

2.60(m,2h),1.17(t,j

7.1hz,3h)。
[0432]
步骤
e:4-(4-氯-5-羟基-6-甲氧基-异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
[0433][0434]
氮气环境下,
0℃

ncs(0.105g,786.3231
μ
mol)
加至
4-(5-羟基-6-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(0.205g,698.9090
μ
mol)

dmf(10ml)
溶液中

将反应混合物搅拌
12h
并自然升温至
20℃。
将反应混合物在
c18
柱上纯化
acn/h2o(0-25

)
,真空浓缩干燥,得到
4-(4-氯-5-羟基-6-甲氧基-异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(0.148g,451.5507
μ
mol,
产率
64.6079

)
,为白色固体
。lcms:(esi,m/z):[m h]


328.100.1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
9.41(s,1h),6.97(s,0.5h),6.95(s,0.5h),4.81(s,1h),4.76(s,1h),4.59(s,1h),4.51(s,1h),4.05(q,j

7.2hz,2h),3.82(s,3h),2.69

2.53(m,4h),1.18(t,j

7.2hz,3h)。
[0435]
步骤
f:4-[5-(3-溴丙氧基
)-4-氯-6-甲氧基-异吲哚啉-2-基
]-4-氧代丁酸乙酯
[0436][0437]
氮气环境下,
20℃

1,3-二溴丙烷
(0.495g,2.4519mmol)
加至
k2co3(0.199g,1.4399mmol),
乙基
4-(4-氯-5-羟基-6-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸
(0.149g,454.6023
μ
mol)

dmf(5ml)
混合液中

反应混合物
20℃
搅拌
4h。
将反应混合物在
c18
柱上纯化
acn/h2o(0.1

fa)(0-50

)
,真空浓缩干燥,得到
4-(5-(3-溴丙氧基
)-4-氯-6-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(0.163g,363.2433
μ
mol,79.9035
%产率
)
,为白色固体
。lcms:(esi,m/z):[m h]


448.040.1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
7.10(s,0.5h),7.08(s,0.5h),4.87(s,1h),4.79(s,1h),4.64(s,1h),4.53(s,1h),4.06

4.02(m,4h),3.83(d,j

2.4hz,3h),3.78

3.70(m,2h),2.71

2.53(m,4h),2.23

2.20(m,2h),1.18(t,j

7.2hz,3h)。
[0438]
步骤
g:4-(5-(3-((4-氯-2-(4-乙氧基-4-氧代丁酰基
)-6-甲氧基异吲哚啉-5-基
)
氧基
)
丙氧基
)-4-氟-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
[0439][0440]
氮气环境下,
20℃

k2co3(0.115g,832.0942
μ
mol)
加至
4-(5-(3-溴丙氧基
)-4-氯-6-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(0.068g,151.5371
μ
mol)、4-(4-氟-5-羟基-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(0.049g,150.1504
μ
mol)

dmf(3ml)
溶液中

反应混合物
50℃
搅拌
4h。
将反应混合物在
c18
柱上纯化
acn/h2o(0.1

fa)(0-60

)
,浓缩,冻干干燥,得到
4-(5-(3-((4-氯-2-(4-乙氧基-4-氧代丁酰基
)-6-甲氧基异吲哚啉-5-基
)
氧基
)
丙氧基
)-4-氟-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(0.040g,57.6234
μ
mol,
产率
38.0259

)
,为白色固体
。lcms:(esi,m/z):[m h]


694.180.1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
8.31(s,1h),7.57(s,1h),7.07(s,0.5h),7.04(s,0.5h),4.84(s,1h),4.73(s,1h),4.62(s,1h),4.49(s,1h),4.29(t,j

6.0hz,2h),4.17(t,j

6.0hz,2h),4.10

4.01(m,4h),3.89(s,3h),3.80(d,j

2.0hz,3h),3.40

3.34(m,2h),2.72

2.53(m,6h),2.09

2.06(m,2h),1.22

1.15(m,6h)。
[0441]
步骤
h:4-(5-(3-((2-(3-羧基丙酰基
)-4-氯-6-甲氧基异吲哚啉-5-基
)
氧基
)
丙氧基
)-4-氟-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-2-基
)-4-氧代丁酸
[0442][0443]
20℃

lioh(0.048g,2.0043mmol)
加至
4-(5-(3-((4-氯-2-(4-乙氧基-4-氧代丁
酰基
)-6-甲氧基异吲哚啉-5-基
)
氧基
)
丙氧基
)-4-氟-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(0.027g,38.8958
μ
mol)

thf(1ml)
和水
(1ml)
溶液中

将反应混合物
20℃
搅拌
1h。

hcl(1mol/l)
将反应混合物调节至
ph

3,
将反应混合物在
c18
柱上纯化
acn/h2o(0.1

fa)(0-52

)
,浓缩,通过冻干法干燥,得到
4-(5-(3-((2-(3-羧基丙酰基
)-4-氯-6-甲氧基异吲哚啉-5-基
)
氧基
)
丙氧基
)-4-氟-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-2-基
)-4-氧代丁酸
(0.017g,26.6434
μ
mol,
产率
69.6846

)
,为白色固体
。lcms:(esi,m/z):[m h]


638.150.1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
12.2(s,2h),8.29(s,1h),7.56(s,1h),7.07(s,0.5h),7.03(s,0.5h),4.83(s,1h),4.72(s,1h),4.62(s,1h),4.49(s,1h),4.32

4.25(m,2h),4.17(t,j

6.1hz,2h),3.89(s,3h),3.80(d,j

1.7hz,3h),3.30

3.27(m,2h),2.61

2.55(m,4h),2.48

2.46(m,2h),2.09

2.06(m,2h)。
[0444]
实施例3[0445]
4-(5-(3-((2-(3-羧基丙酰基
)-4-氯-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-5-基
)
氧基
)
丙氧基
)-4-氟-6-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸
[0446]
步骤
a:5-(3-溴丙氧基
)-4-氟-6-甲氧基-异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯
[0447][0448]

4-氟-5-羟基-6-甲氧基-异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯
(0.50g,1.7649mmol)

dmf(10ml)
溶液中,加入
1,3-二溴丙烷
(2.48g,12.2841mmol)

k2co3(0.71g,5.1373mmol)。
反应混合物
20℃
搅拌
3h
,用乙酸乙酯
(200ml)
稀释,并依次用水
(2x 100ml)
和饱和盐水
(100ml)
洗涤

有机相经
na2so4干燥
,
过滤蒸发得到粗产物

粗产物在硅胶柱上纯化,洗脱梯度为0%-100
%乙酸乙酯
/
庚烷,得到
5-(3-溴丙氧基
)-4-氟-6-甲氧基-异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯
(0.637g,1.5757mmol,89.2763
%产率
)
,为白色固体
。lcms:(esi,m/z):[m h]


331.100.
[0449]
步骤
b:5-(3-((4-氯-2-(4-乙氧基-4-氧代丁酰基
)-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-5-基
)
氧基
)
丙氧基
)-4-氟-6-甲氧基异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯
[0450][0451]
n2环境下
20℃

k2co3(0.166g,1.2011mmol)
加至
4-(4-氯-5-羟基-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(0.147g,428.8290
μ
mol)

5-(3-溴丙氧基
)-4-氟-6-甲氧基-异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯
(0.173g,427.9318
μ
mol)

dmf(5ml)
溶液中

反应混合物
50℃
搅拌
3h。
将反应混合物在
c18

acn/h2o(0.1
% fa)(0-75

)
上纯化,真空浓缩干燥,得到
5-(3-((4-氯-2-(4-乙氧基-4-氧代丁酰基
)-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-5-基
)
氧基
)
丙氧基
)-4-氟-6-甲氧基异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯
(0.138g,207.1598
μ
mol,48.3083
%产率
)
,为黄色固体
。lcms:(esi,m/z):[m h]


666.190.1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
8.21(s,1h),7.74(s,1h),6.89(s,0.5h),6.87(s,0.5h),4.53(s,4h),4.21(d,j

6.2,4h),4.06(q,j

7.1hz,2h),3.90(s,3h),3.77(d,j

3.7hz,3h),3.39(t,j

6.4hz,2h),2.66(t,j

6.3hz,2h),
fa)(0-52

)
,浓缩,通过冻干法干燥,得到
4-(5-(3-((2-(3-羧基丙酰基
)-4-氯-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-5-基
)
氧基
)
丙氧基
)-4-氟-6-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸
(0.032g,50.1523
μ
mol,79.1223
%产率
)
,为白色固体
。lcms:(esi,m/z):[m h]


638.120.1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
8.19(s,1h),7.73(s,1h),6.91(s,0.5h),6.88(s,0.5h),4.79(s,2h),4.57(s,2h),4.25

4.19(m,4h),3.90(s,3h),3.78(d,j

1.7hz,3h),3.33(t,j

12.0hz,2h),2.63

2.54(m,4h),2.49

2.45(m,2h),2.15

2.04(m,2h)。
[0461]
实施例4[0462]
4-(5-(3-((2-(3-羧基丙酰基
)-4-氟-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-5-基
)
氧基
)
丙氧基
)-4-氟-6-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸
[0463]
步骤
a:4-(5-(3-溴丙氧基
)-4-氟-6-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
[0464][0465]
20℃

1,3-二溴丙烷
(0.708g,3.5069mmol)
加至
4-(4-氟-5-羟基-6-甲氧基-异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(0.217g,697.0656
μ
mol)
和碳酸钾
(0.346g,2.5035mmol)

dmf(5ml)
的混合液中
。20℃
反应混合物搅拌
3h。
将反应混合物在
c18
柱上纯化
acn/h2o(0.1

fa)(0-45

)
,真空浓缩干燥,得到
4-(5-(3-溴丙氧基
)-4-氟-6-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(0.211g,488.1091
μ
mol,70.0234
%产率
)
,为白色固体
。lcms:(esi,m/z):[m h]


432.070.
[0466]
步骤
b:4-(5-(3-((2-(4-乙氧基-4-氧代丁酰基
)-4-氟-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-5-基
)
氧基
)
丙氧基
)-4-氟-6-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
[0467][0468]
n2环境下,
20℃
将碳酸钾
(0.079g,571.6126
μ
mol)
加至
4-(5-(3-溴丙氧基
)-4-氟-6-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(0.070g,161.9319
μ
mol)

4-(4-氟-5-羟基-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(0.065g,199.1791
μ
mol)

n,n-二甲基甲酰胺
(3ml)
的溶液中

将反应混合物在
50℃
搅拌过夜

将反应混合物在
c18
柱上纯化
acn/h2o(0.1

fa)(0-70

)
,浓缩,通过冻干法干燥,得到
4-(5-(3-((2-(4-乙氧基-4-氧代丁酰基
)-4-氟-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-5-基
)
氧基
)
丙氧基
)-4-氟-6-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(0.056g,82.6315
μ
mol,51.0285
%产率
)
,为黄色固体
。lcms:(esi,m/z):[m h]


678.210.1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
8.31(s,1h),7.56(s,1h),6.89(s,0.5h),6.86(s,0.5h),4.78(s,2h),4.56(s,1h),4.54(s,1h),4.25(t,j

6.0hz,2h),4.19(t,j

6.0hz,2h),4.09

4.02(m,4h),3.88(s,3h),3.77(d,j

2.0hz,3h),3.36(t,j

6.4hz,2h),2.70

2.51(m,6h),2.10

1.99(m,2h),1.22

1.14(m,6h)。
[0469]
步骤
c:4-(5-(3-((2-(3-羧基丙酰基
)-4-氟-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-5-基
)
氧基
)
丙氧基
)-4-氟-6-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸
[0470][0471]
20℃

lioh(0.043g,1.7955mmol)
加至
4-(5-(3-((2-(4-乙氧基-4-氧代丁酰基
)-4-氟-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-5-基
)
氧基
)
丙氧基
)-4-氟-6-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(0.039g,57.5469
μ
mol)

thf(2ml),h2o(2ml)

ethanol(1ml)
的溶液中

将反应混合物在
20℃
搅拌过夜


hcl(aq.,1m)
将反应混合物调节至
ph
=3,减压蒸发,残余物在
c18
柱上纯化
acn/h2o(0.1

fa)(0-50

)
,真空浓缩干燥,得到
4-(5-(3-((2-(3-羧基丙酰基
)-4-氟-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-5-基
)
氧基
)
丙氧基
)-4-氟-6-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸
(0.012g,19.3050
μ
mol,33.5465
%产率
)
,为白色固体
。lcms:(esi,m/z):[m h]


622.150.1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
12.16(s,2h),8.29(s,1h),7.56(s,1h),6.90(s,0.5h),6.86(s,0.5h),4.77(s,2h),4.56(s,1h),4.55(s,1h),4.29

4.15(m,4h),3.88(s,3h),3.77(s,3h),3.31

3.29(m,2h),2.63

2.53(m,4h),2.50

2.46(m,2h),2.10

1.99(m,2h)。
[0472]
实施例5[0473]
(s)-4-(5-(3-((2-((s)-3-羧基丁酰基
)-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-5-基
)
氧基
)
丙氧基
)-6-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-2-甲基-4-氧代丁酸二钠
[0474][0475]
步骤
g:25℃
下,将
nmi(7.96g

96.9507mmol)
添加到
tcfh(8.11g

28.9045mmol)

(s)-4-甲氧基-3-甲基-4-氧代丁酸
(2.81g

19.2280mmol)

dmf(100ml)
溶液中


20℃
下搅拌反应混合物
10min。25℃
下将
5-甲氧基异吲哚啉盐酸盐
(4.99g

26.8785mmol)
添加到溶液中

反应混合物在
25℃
下搅拌2小时

浓缩并用
h2o(200ml)
稀释反应混合物,用
ea(2x 200ml)
萃取并用盐水
(100ml)
洗涤

有机相在
na2so4上干燥,过滤并减压蒸发

残渣在硅胶柱上纯化
ea/
正己烷
(0-55

)。
浓缩并真空干燥

得到黄色固体
(2s)-4-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-2-甲基-4-氧代丁酸甲酯
(3.49g

12.5850mmol

65.4512
%产率
)。lcms:(esi,m/z):
[m h]


278.130.1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
7.23(t,j

8.0hz,1h),6.95

6.84(m,2h),4.78(s,1h),4.73(s,1h),4.56(s,1h),4.52(s,1h),3.75(d,j

1.8hz,3h),3.60(s,3h),2.91

2.81(m,1h),2.76

2.66(m,1h),2.54

2.51(m,0.5h),2.49

2.45(m,0.5h),1.18

1.14(m,3h)。
[0476]
步骤h:
0℃
下,将
nbs(3.717g

20.8839mmol)
添加到
(2s)-4-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-2-甲基-4-氧代丁酸甲酯
(3.426g

12.3542mmol)

thf(30ml)

mecn(30ml)
溶液中


25℃
下搅拌反应混合物
3h。
浓缩并用
dcm(200ml)
稀释反应混合物,用
h2o(100ml)

khco3(aq)(2x 100ml)
和盐水
(100ml)
依次洗涤

有机相在
na2so4上干燥,过滤并减压蒸发

残渣在硅胶柱上纯化
ea/
正己烷
(0-60

)。
浓缩并真空干燥

获得黄色固体
(2s)-4-(5-溴-6-甲氧基-异吲哚啉-2-基
)-2-甲基-4-氧代丁酸甲酯
(3.02g

8.4781mmol

68.6255
%产率
)。lcms:(esi,m/z):[m h]


356.040.1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
7.57(s,0.5h),7.55(s,0.5h),7.14(s,0.5h),7.09(s,0.5h),4.78(s,1h),4.75(s,1h),4.56(s,1h),4.53(s,1h),3.86(s,3h),3.59(s,3h),2.93

2.79(m,1h),2.78

2.64(m,1h),2.49

2.46(m,1h),1.15(d,j

7.1hz,3h)。
[0477]
步骤i:在
25℃
下,将乙酸钾
(2.81g

28.6319mmol)
添加到
(2s)-4-(5-溴-6-甲氧基-异吲哚啉-2-基
)-2-甲基-4-氧代丁酸甲酯
(3.00g

8.4220mmol)、[1,1'-双
(
二苯基膦基
)
二茂铁
]
二氯钯
(ii)(0.74g

1.0113mmol)
和联硼酸频那醇酯
(3.18g

12.5228mmol)

1,4-二氧六环
(100ml)
混合物中

将反应混合物加热至
100℃
并搅拌过夜


ea(200ml)
稀释反应混合物,过滤,用
ea(1x100ml)
洗涤

滤液在减压下蒸发

残渣在硅胶柱上纯化
ea/
正己烷
(0-50

)。
浓缩并真空干燥

获得棕色固体
(2s)-4-[5-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基
)
异吲哚啉-2-基
]-2-甲基-4-氧代丁酸甲酯
(2.38g

5.9017mmol

70.0746
%产率
)。lcms:(esi,m/z):[m h]


404.222.1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
7.49(s,0.5h),7.46(s,0.5h),6.97(s,0.5h),6.93(s,0.5h),4.81(s,1h),4.73(s,1h),4.59(s,1h),4.52(s,1h),3.73(s,3h),3.59(s,3h),2.90

2.81(m,1h),2.76

2.65(m,1h),2.54

2.51(m,1h),1.27(s,12h),1.15(d,j

6.6hz,3h)。
[0478]
步骤j:在
25℃
下,将四水过硼酸钠
(0.80g

5.1995mmol)
添加到
(2s)-4-[5-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯并呋喃-2-基
)
异吲哚啉-2-基
]-2-甲基-4-氧代丁酸甲酯
(1.99g

4.9346mmol)

thf(25ml)

h2o(25ml)
溶液中


25℃
下搅拌反应混合物
1h。
浓缩并用
h2o(200ml)
稀释,用
dcm(3x 100ml)
萃取,用盐水
(100ml)
洗涤

有机相在
na2so4上干燥,过滤并减压蒸发

残渣在
c18
柱上纯化
acn/h2o(0-40

)。
浓缩并真空干燥

获得白色固体
(2s)-4-(5-羟基-6-甲氧基-异吲哚啉-2-基
)-2-甲基-4-氧代丁酸甲酯
(1.23g

4.1935mmol

84.9809
%产率
)。lcms:(esi,m/z):[m h]


294.130。
[0479]
步骤k:在
25℃
下,将碳酸钾
(0.462g

3.3428mmol)
加入到
(2s)-4-(5-羟基-6-甲氧基-异吲哚啉-2-基
)-2-甲基-4-氧代丁酸甲酯
(0.311g

1.0603mmol)

1,3-二溴丙烷
(1.158g

5.7359mmol)

dmf(20ml)
溶液中


25℃
下搅拌反应混合物
3h。

c18
柱上纯化反应混合物
acn/h2o(0-45

).
浓缩并真空干燥

获得无色油状物
(2r)-4-[5-(3-溴丙氧基
)-6-甲氧基-异吲哚啉-2-基
]-2-甲基-4-氧代丁酸甲酯
(0.314g

757.9234
μ
mol

71.4822
%产率
)。lcms:(esi,m/z):[m h]


414.080
[0480]
步骤
l:25℃
将碳酸钾
(0.214g,1.5484mmol)
加至
(s)-4-(5-(3-溴丙氧基
)-6-甲氧
基异吲哚啉-2-基
)-2-甲基-4-氧代丁酸甲酯
(0.206g,497.2362
μ
mol)

(2s)-4-(5-羟基-6-甲氧基-苯并噻吩-2-基
)-2-甲基-4-氧代丁酸乙酯
(0.243g,753.7805
μ
mol)

dmf(5ml)
溶液中

将反应混合物加热至
50℃
并搅拌过夜

将反应混合物浓缩,用
ea(200ml)
稀释,用水
(100ml)
和盐水
(100ml)
洗涤

有机相通过
na2so4干燥,过滤并减压蒸发

残余物在硅胶柱上纯化
ea/
正己烷
(0-100

)
,真空浓缩干燥,得到
(s)-4-(6-甲氧基-5-(3-((6-甲氧基-2-((s)-4-甲氧基-3-甲基-4-氧代丁酰基
)
异吲哚啉-5-基
)
氧基
)
丙氧基
)
苯并
[b]
噻吩-2-基
)-2-甲基-4-氧代丁酸乙酯
(0.130g,198.2454
μ
mol,
产率
39.8695

)
,为黄色固体
。lcms:(esi,m/z):[m h]


656.245。
[0481]
步骤
m:25℃

lioh(0.017g,709.8625
μ
mol)
加至
(s)-4-(6-甲氧基-5-(3-((6-甲氧基-2-((s)-4-甲氧基-3-甲基-4-氧代丁酰基
)
异吲哚啉-5-基
)
氧基
)
丙氧基
)
苯并
[b]
噻吩-2-基
)-2-甲基-4-氧代丁酸乙基酯
(0.120g,182.9957
μ
mol)

thf(4ml)
和水
(1ml)
的溶液中

将反应混合物在
25℃
搅拌过夜,通过
hcl(1m)
将反应混合物调节至
ph
=7,减压蒸发,得到粗产物

将粗产物在以下条件下通过
prep-hplc
纯化
:(cxth lc6000,hplc-p1):
色谱柱
,agela durashell c18,30mm*250mm,10um
;流动相
,

(0.1

nh3.h2o)

mecn-(5-20-20

b(2-32-60min))
;检测器
,uv 210nm).
通过冻干法去除溶剂


nahco3(0.019g,226.1727
μ
mol)
加入冻干产物的水溶液中,并在
25℃
下搅拌
30min。
通过冻干法去除溶剂,得到
(s)-4-(5-(3-((2-((s)-3-羧基丁酰基
)-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-5-基
)
氧基
)
丙氧基
)-6-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-2-甲基-4-氧代丁酸二钠
(0.064g,97.3180
μ
mol,
产率
53.1805

)
,为白色固体
。lcms:(esi,m/z):[m h]


614.198.1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
8.08(s,0.5h),8.05(s,0.5h),7.56(s,1h),7.51(s,0.5h),7.50(s,0.5h),7.02

6.89(m,2h),4.90

4.77(m,1h),4.73

4.62(m,1h),4.50(s,2h),4.24

4.16(m,2h),4.15

4.05(m,2h),3.85(s,3h),3.74(s,3h),3.45

3.38(m,2h),2.75

2.57(m,2h),2.47

2.39(m,1h),2.27

2.14(m,2h),2.11

1.97(m,1h),1.02(t,j

6.5hz,6h)。
[0482]
实施例6[0483]
(s)-4-(5-(3-((2-((s)-3-羧基丁酰基
)-4-氟-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-5-基
)
氧基
)
丙氧基
)-6-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-2-甲基-4-氧代丁酸钠
[0484][0485]
步骤
a:n2环境下,
0℃
将二异丙基氨基锂
(552.5297mg,5.1579mmol)
加至
3-(5-溴-4-氟-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-2-基
)-3-氧代丙酸叔丁酯
(1.6g,3.9676mmol)
的乙二醇二甲醚
(50ml)
溶液中
。n2环境
0℃
下,将反应混合物搅拌
40min
,加入
(s)-2-(((
三氟甲基
)
磺酰基
)
氧基
)
丙酸乙酯
(2.9780g,11.9029mmol)。n2环境下将反应混合物在
25℃
搅拌过夜
。n2环境下
25℃
将反应混合物浓缩,用
ea(100ml)
稀释,用
nahco3(aq)(2x 500ml)
和盐水
(50ml)
洗涤

有机相通过
na2so4干燥,过滤并减压蒸发

残余物在硅胶柱上纯化
ea/
正己烷
(0-20

)
,真空浓缩干燥,得到
1-(
叔丁基
)4-乙基
(3s)-2-(5-溴-4-氟-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-2-羰

)-3-甲基琥珀酸酯
(1.15g,2.2846mmol,57.5800
%产率
)
,为无色油状物
。lcms:(esi,m/z):[m h]


503.046.1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
8.61(s,0.5h),8.46(s,0.5h),7.73(s,1h),4.93

4.77(m,1h),4.13

4.02(m,2h),4.00

3.94(m,3h),3.24

3.11(m,1h),1.31(d,j

11.5hz,9h),1.25

1.16(m,3h),1.10(t,j

7.8hz,3h)。
[0486]
步骤
b:25℃
将三氟乙酸
(4ml)
加至
1-(
叔丁基
)4-乙基
(3s)-2-(5-溴-4-氟-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-2-羰基
)-3-甲基琥珀酸酯
(1.02g,2.0263mmol)
的甲苯
(20ml)
溶液中

将反应混合物
50℃
搅拌
2h.
,将反应混合物浓缩并在
c-18
柱上纯化
mecn/

(0-100

)
,真空浓缩干燥,得到
(s)-4-(5-溴-4-氟-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-2-基
)-2-甲基-4-氧代丁酸乙酯
(0.76g,1.8846mmol,93.0079
%产率
)
,为黄色固体
。lcms:(esi,m/z):[m h]


402.994.1h nmr(400mhz,meod-d4)
δ
8.14(s,1h),7.40(s,1h),4.19

4.03(m,2h),3.98(s,3h),3.60

3.39(m,1h),3.25

2.97(m,2h),1.28(d,j

7.1hz,3h),1.23(t,j

7.1hz,3h)。
[0487]
步骤
c:25℃

[1,1'-双
(
二苯基膦基
)
二茂铁
]
二氯钯
(ii)(0.13g,177.6676
μ
mol)
加至醋酸钾
(0.53g,5.4003mmol)(2s)-4-(5-溴-4-氟-6-甲氧基-苯并噻吩-2-基
)-2-甲基-4-氧代丁酸乙酯
(0.70g,1.7358mmol)
和联硼酸频那醇酯
(0.87g,3.4260mmol)

1,4-二氧六环
(30ml)
混合液中
。n2环境下将反应混合物在
100℃
搅拌过夜,减压蒸发

将残余物浓缩并用
ea(200ml)
稀释,用
nahco3(aq)(2x 100ml)
和盐水
(100ml)
洗涤

有机相通过
na2so4干燥,过滤并减压蒸发

残余物在硅胶柱上纯化
ea/hept(0-50

)
,真空浓缩干燥,得到
(s)-4-(4-氟-6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基
)
苯并
[b]
噻吩-2-基
)-2-甲基-4-氧代丁酸乙酯
(452mg,1.0037mmol,57.8229
%产率
)
,为白色固体
。lcms:(esi,m/z):[m h]


451.168.1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
8.29(s,1h),7.49(s,1h),4.15

3.99(m,2h),3.86(s,3h),3.57

3.40(m,2h),3.18(s,1h),1.41

1.23(m,12h),1.19

1.14(m,6h)。
[0488]
步骤
d:25℃
将过硼酸钠四水合物
(0.23g,1.4949mmol)
加至
(s)-4-(4-氟-6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基
)
苯并
[b]
噻吩-2-基
)-2-甲基-4-氧代丁酸乙酯
(0.46g,1.0215mmol)
的四氢呋喃
(20ml)
和水
(20ml)
的溶液中

将反应混合物
25℃
搅拌
1h
,减压蒸发

将残余物浓缩并用
dcm(200ml)
稀释,用水
(2x 100ml)
和盐水
(200ml)
洗涤

有机相通过
na2so4干燥,过滤并减压蒸发,得到
(2s)-4-(4-氟-5-羟基-6-甲氧基-苯并噻吩-2-基
)-2-甲基-4-氧代丁酸乙酯
(0.28g,822.6441
μ
mol,80.5345
%产率
)
,为黄色固体
。lcms:(esi,m/z):[m h]


341.078.1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
9.51(s,1h),8.25(s,1h),7.46(s,1h),4.09

4.00(m,2h),3.96

3.88(m,3h),3.52

3.41(m,1h),3.24

3.16(m,1h),2.94(s,1h),1.22

1.10(m,6h)。
[0489]
步骤
e:25℃

(2s)-4-(4-氟-5-羟基-6-甲氧基-苯并噻吩-2-基
)-2-甲基-4-氧代丁酸乙酯
(0.16g,470.0822
μ
mol)
加至
(s)-4-(5-(3-溴丙氧基
)-6-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-2-甲基-4-氧代丁酸甲酯
(0.20g,482.7536
μ
mol)
和碳酸钾
(0.15g,1.0853mmol)

n,n-二甲基甲酰胺
(5ml)
混合液中

将反应混合物在
25℃
搅拌过夜,将反应混合物在
c18
柱上纯化
acn/h2o(0-45

)
,真空浓缩干燥,得到
(s)-4-(4-氟-6-甲氧基-5-(3-((6-甲氧基-2-((s)-4-甲氧基-3-甲基-4-氧代丁酰基
)
异吲哚啉-5-基
)
氧基
)
丙氧基
)
苯并
[b]
噻吩-2-基
)-2-甲基-4-氧代丁酸乙酯
(0.268g,397.7772
μ
mol,82.3976
%产率
)
,为无色油状物
。lcms:(esi,m/z):[m h]


674.236.1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
8.31(s,1h),7.57(s,0.5h),7.54(s,0.5h),7.03

6.83(m,2h),4.72(s,2h),4.52(s,2h),4.31

4.09(m,4h),4.09

3.96(m,2h),
3.87(s,3h),3.72(s,3h),3.59(s,3h),3.51

3.41(m,1h),3.24

3.15(m,1h),3.02

2.65(m,4h),2.12(s,2h),1.32

0.96(m,9h)。
[0490]
步骤
f:25℃

lioh(0.030g,1.2527mmol)
加至
(s)-4-(4-氟-6-甲氧基-5-(3-((6-甲氧基-2-((s)-4-甲氧基-3-甲基-4-氧代丁酰基
)
异吲哚啉-5-基
)
氧基
)
丙氧基
)
苯并
[b]
噻吩-2-基
)-2-甲基-4-氧代丁酸乙酯
(0.258g,382.9348
μ
mol)
的四氢呋喃
(10ml)
和水
(2ml)
溶液中

将反应混合物在
25℃
搅拌过夜

反应混合物通过
hplc
纯化,浓缩,并真空干燥以获得游离酸
。25℃
下将
nahco3(0.016g,190.4612
μ
mol)
加至游离酸的乙腈
(10ml)
和水
(10ml)
的溶液中

反应体系在
25℃
搅拌
1h。
通过冻干法去除溶剂,得到
(s)-4-(5-(3-((2-((s)-3-羧基丁酰基
)-4-氟-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-5-基
)
氧基
)
丙氧基
)-6-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-2-甲基-4-氧代丁酸钠
(0.063g,93.2466
μ
mol,24.3505
%产率
)
,为白色固体
。lcms:(esi,m/z):[m h]


632.289.1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
8.17

8.05(m,1h),7.51(s,1h),6.96

6.80(m,2h),4.92

4.72(m,2h),4.74

4.58(m,2h),4.48(s,2h),4.29

4.08(m,5h),3.87(s,3h),3.74

3.65(m,3h),2.80

2.57(m,4h),2.10(s,3h),1.03(d,j

6.9hz,6h)。
[0491]
实施例7[0492]
4-(5-(3-((2-(3-羧基丙酰基
)-6-羟基苯并
[b]
噻吩-5-基
)
氧基
)
丙氧基
)-6-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸二钠
[0493]
步骤
a:5-溴-2-氟-4-(
甲氧基甲氧基
)
苯甲醛
[0494][0495]
0℃
将溴甲基甲醚
(0.71g,5.6816mmol)
加至
diea(0.83g,6.4220mmol)

5-溴-2-氟-4-羟基苯甲醛
(0.94g,4.2921mmol)

dcm(20ml)
溶液中

将反应混合物
25℃
搅拌
1h。

20℃
下加入水
(10ml)
淬灭反应混合物

所得混合物用水
(20ml)
盐水
(20ml)
洗涤

有机相通过
na2so4干燥,过滤并减压蒸发,得到
5-溴-2-氟-4-(
甲氧基甲氧基
)
苯甲醛
(1.16g,4.4096mmol,
产率
102.7388

)
的粗品,为白色固体
。lcms:(esi,m/z):[m h]


262.950.1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
10.03(s,1h),8.02(d,j

7.5hz,1h),7.28(d,j

12.6hz,1h),5.45(s,2h),3.43(s,3h)。
[0496]
步骤
b:5-溴-6-(
甲氧基甲氧基
)
苯并噻吩-2-羧酸甲酯
[0497][0498]
25℃
将巯基乙酸甲酯
(0.4ml,4.4732mmol)
加至
5-溴-2-氟-4-(
甲氧基甲氧基
)
苯甲醛
(1.06g,4.0295mmol)
和碳酸钾
(0.15g,1.0853mmol)

dmf(10ml)
溶液中

将反应混合物加热至
50℃
并搅拌
2h。20℃
下加入水
(100ml)
淬灭反应混合物

通过过滤收集沉淀物,用水
(3x 20ml
洗涤
)。
滤饼在
60℃
真空干燥,得到
5-溴-6-(
甲氧基甲氧基
)
苯并噻吩-2-羧酸甲酯
(1.12g,3.3818mmol,83.9267
%产率
)
,为白色固体
。lcms:(esi,m/z):[m h]


331.100.
[0499]
步骤
c:5-溴-6-(
甲氧基甲氧基
)
苯并噻吩-2-羧酸
[0500][0501]
25℃

lioh(0.18g,7.5162mmol)
加至
5-溴-6-(
甲氧基甲氧基
)
苯并噻吩-2-羧酸甲酯
(1.10g,3.3214mmol)

thf(40ml)
和水
(10ml)
溶液中

反应混合物
50℃
搅拌
2h
,减压蒸发,残余物用水稀释,并通过
hcl(aq.1m)
酸化
ph

3。
过滤沉淀,滤饼用水
(20ml)
洗涤,在
60℃
真空干燥,得到
5-溴-6-(
甲氧基甲氧基
)
苯并噻吩-2-羧酸
(1.04g,3.2791mmol,98.7268
%产率
)
,为白色固体
。lcms:(esi,m/z):[m-h]-=
314.900.1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
13.49(s,1h),8.30(s,1h),7.99(s,1h),7.86(s,1h),5.39(s,2h),3.44(s,3h)。
[0502]
步骤
d:3-(5-溴-6-(
甲氧基甲氧基
)
苯并
[b]
噻吩-2-基
)-3-氧代丙酸叔丁酯
[0503][0504]
25℃

cdi(1.13g,6.9689mmol)
加至
5-溴-6-(
甲氧基甲氧基
)
苯并噻吩-2-羧酸
(1.01g,3.1846mmol)

dmf(20ml)
溶液中
。n2环境下将反应混合物
25℃
搅拌
2h。
加入氯化镁
(0.64g,6.7219mmol)、
丙二酸单叔丁酯
(0.81g,5.0572mmol)

tea(1.06g,10.4754mmol)
,将反应混合物在
25℃
搅拌过夜

将反应混合物浓缩,用
ea(100ml)
稀释,用饱和
nahco3水溶液
(2x 50ml)
和盐水
(50ml)
洗涤

有机相通过
na2so4干燥,过滤并减压蒸发

残余物在硅胶柱上纯化
ea/
正己烷
(0-20

)
,真空浓缩干燥,得到
3-(5-溴-6-(
甲氧基甲氧基
)
苯并
[b]
噻吩-2-基
)-3-氧代丙酸叔丁酯
(1.12g,2.6969mmol,84.6855
%产率
)
,为黄色固体
。lcms:(esi,m/z):[m-h]-=
412.950.1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
8.33(s,1h),8.22(s,1h),7.87(s,1h),5.39(d,j

10.0hz,2h),4.06(d,j

8.4hz,2h),3.45(s,3h),1.40(s,9h)。
步骤
e:1-(
叔丁基
)4-乙基
2-(5-溴-6-(
甲氧基甲氧基
)
苯并
[b]
噻吩-2-羰基
)
琥珀酸酯
[0505][0506]
25℃

2-溴乙酸乙酯
(0.356g,2.1317mmol)
加至
3-(5-溴-6-(
甲氧基甲氧基
)
苯并
[b]
噻吩-2-基
)-3-氧代丙酸叔丁酯
(0.891g,2.1454mmol)
和碳酸钾
(0.587g,4.2473mmol)

dmf(10ml)
溶液中

氮气环境下将反应混合物在
25℃
搅拌过夜

将反应混合物浓缩,用
ea(200ml)
稀释,用水
(100ml)
和盐水
(100ml)
洗涤

有机相通过
na2so4干燥,过滤并减压蒸发

残余物在硅胶柱上纯化
ea/
正己烷
(0-50

)
,真空浓缩干燥,得到
1-(
叔丁基
)4-乙基
2-(5-溴-6-(
甲氧基甲氧基
)
苯并
[b]
噻吩-2-羰基
)
琥珀酸酯
(0.771g,1.5377mmol,71.6743
%产率
)
,为黄色油状物
。lcms:(esi,m/z):[m h]


501.050.
[0507]
步骤
f:4-(5-溴-6-羟基-苯并噻吩-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
[0508][0509]
25℃
将三氟乙酸
(3ml)
加至
1-(
叔丁基
)4-乙基
2-(5-溴-6-(
甲氧基甲氧基
)
苯并
[b]
噻吩-2-羰基
)
琥珀酸酯
(0.750g,1.4959mmol)
的甲苯
(9ml)
溶液中

将反应混合物加热至
50℃
并搅拌
2h
,减压蒸发,残余物在
c18
柱上纯化
mecn/

(0-50

)
,真空浓缩干燥,得到
4-(5-溴-6-羟基-苯并噻吩-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(0.431g,1.2065mmol,80.6593
%产率
)
,为白色固体
。lcms:(esi,m/z):[m h]


357.000.
步骤
g:4-(5-溴-6-(
甲氧基甲氧基
)
苯并
[b]
噻吩-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
[0510][0511]
25℃
将溴甲基甲醚
(0.198g,1.5845mmol)
加至
4-(5-溴-6-羟基-苯并噻吩-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(0.427g,1.1953mmol)

diea(0.235g,1.8183mmol)

dcm(10ml)
溶液中

反应混合物
25℃
搅拌
1h。
将反应混合物浓缩,用
dcm(100ml)
稀释,用水
(50ml)
和盐水
(50ml)
洗涤

有机相通过
na2so4干燥,过滤并减压蒸发,得到
4-(5-溴-6-(
甲氧基甲氧基
)
苯并
[b]
噻吩-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(0.503g,1.1282mmol,94.3798
%产率
)
,为黄色固体
。lcms:(esi,m/z):[m h]


401.100.
[0512]
步骤
h:4-(6-(
甲氧基甲氧基
)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基
)
苯并
[b]
噻吩-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
[0513][0514]
25℃

[1,1
’‑

(
二苯基膦基
)
二茂铁
]
二氯钯
(ii)(0.110g,150.3341
μ
mol),4-(5-溴-6-(
甲氧基甲氧基
)
苯并
[b]
噻吩-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(0.478g,1.1912mmol),
联硼酸频那醇酯
(0.491g,1.9335mmol)
和醋酸钾
(0.389g,3.9636mmol)
溶于
1,4-二氧六环
(10ml)

。n2环境下将反应混合物加热至
100℃
并搅拌
4.5h。
将反应混合物浓缩,用
ea(200ml)
稀释,用水
(100ml)
和盐水
(100ml)
洗涤

有机相通过
na2so4干燥,过滤并减压蒸发

残余物在硅胶柱上纯化
ea/
正己烷
(0-50

)
,真空浓缩干燥,得到
4-(6-(
甲氧基甲氧基
)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基
)
苯并
[b]
噻吩-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(0.420g,936.7968
μ
mol,78.6423
%产率
)
,为黄色油状物
。lcms:(esi,m/z):[m h]


449.200.
[0515]
步骤
i:4-(5-羟基-6-(
甲氧基甲氧基
)
苯并
[b]
噻吩-2-基
)-4-氧代丁乙酸
[0516]
[0517]
25℃
将过硼酸钠四水合物
(0.200g,1.2999mmol)
加至
4-(6-(
甲氧基甲氧基
)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基
)
苯并
[b]
噻吩-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(0.407g,907.8013
μ
mol)

thf(5ml)
和水
(5ml)
溶液中

反应混合物
25℃
搅拌
2h
,减压蒸发,残余物在
c18
柱上纯化
mecn/

(0-50

)
,真空浓缩干燥,得到
4-(5-羟基-6-(
甲氧基甲氧基
)
苯并
[b]
噻吩-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(0.250g,738.8257
μ
mol,
产率
81.3863

)
,为黄色固体
。lcms:(esi,m/z):[m h]


339.100.
[0518]
步骤
j:4-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
[0519][0520]
25℃
将琥珀酸酐
(4.40g,43.9681mmol)
加至
5-甲氧基异吲哚啉盐酸盐
(4.89g,26.3399mmol)

tea(4.73g,46.7440mmol)
的乙醇
(200ml)
溶液中

反应混合物
25℃
搅拌
1h。0℃
在上述反应液中加入亚硫酰氯
(20ml)。
反应混合物
25℃
搅拌
3h
,减压蒸发,残余物用
ea(200ml)
稀释,用水
(100ml)
和盐水
(50ml)
洗涤

有机相通过
na2so4干燥,过滤并减压蒸发,得到
4-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(17.50g,31.5526mmol,119.7901
%产率
)
,为黄色固体
。lcms:(esi,m/z):[m h]


278.150.1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
7.28

7.21(m,1h),6.94(s,0.5h),6.92(s,0.5h),6.88(s,0.5h),6.86(s,0.5h),4.81(s,1h),4.76(s,1h),4.58(s,1h),4.54(s,1h),4.02

3.95(m,2h),3.75(s,3h),2.65

2.58(m,2h),2.58

2.54(m,2h),1.17(t,j

3.5hz,3h)。
[0521]
步骤
k:4-(5-溴-6-甲氧基-异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
[0522][0523]
25℃

nbs(10.51g,59.0503mmol)
加至
4-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(17.50g,31.5526mmol)

thf(100ml)

mecn(100ml)
溶液中

将反应混合物在
25℃
搅拌过夜,减压蒸发,残余物用
dcm(500ml)
稀释,用饱和
nahco3水溶液
(2x 300ml)
和盐水
(200ml)
洗涤

有机相通过
na2so4干燥,过滤并减压蒸发

残余物在硅胶柱上纯化
meoh/dcm(0-10

)
,真空浓缩干燥,得到
4-(5-溴-6-甲氧基-异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(7.26g,20.3812mmol,64.5943
%产率
)
,为黄色固体
。lcms:(esi,m/z):[m h]


356.000.1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
7.58(s,0.5h),7.57(s,0.5h),7.15(s,0.5h),7.12(s,0.5h),4.80(s,1h),4.77(s,1h),4.57(s,1h),4.54(s,1h),4.09

4.01(m,2h),3.84(s,3h),2.65

2.59(m,2h),2.56

2.53(m,2h),1.18(t,j

7.1hz,3h)。
[0524]
步骤
l:4-(5-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基
)
异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
[0525][0526]
25℃
将醋酸钾
(3.74g,38.1080mmol)、[1,1'-双
(
二苯基膦基
)
二茂铁
]
二氯钯
(ii)(0.72g,984.0050
μ
mol)、4-(5-溴-6-甲氧基-异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(3.64g,
10.2187mmol)
和联硼酸频那醇酯
(3.84g,15.1218mmol)
溶于
1,4-二氧六环
(100ml)

。n2环境下将反应混合物加热至
100℃
并搅拌过夜

反应混合物用
ea(400ml)
稀释

沉淀物通过硅藻土过滤,滤饼用
ea(1x 100ml)
洗涤

减压蒸发合并的滤液,残余物在硅胶柱上纯化
ea/
正己烷
(0-100

)
,真空浓缩干燥,得到
4-(5-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基
)
异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(2.70g,6.6952mmol,65.5190
%产率
)
,为黄色固体
。lcms:(esi,m/z):[m h]


404.200.1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
7.49(s,0.5h),7.48(s,0.5h),6.98(s,0.5h),6.95(s,0.5h),4.83(s,1h),4.74(s,1h),4.60(s,1h),4.53(s,1h),4.09

4.01(m,2h),3.74(t,j

6.2hz,3h),2.65

2.58(m,2h),2.58

2.52(m,2h),1.27(s,12h),1.21

1.13(m,3h)。
[0527]
步骤
m:4-(5-羟基-6-甲氧基-异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
[0528][0529]
25℃
将过硼酸钠四水合物
(1.00g,6.4994mmol)
加至
4-(5-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基
)
异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(2.45g,6.0752mmol)

thf(20ml)
和水
(20ml)
溶液中

反应混合物
20℃
搅拌
1h
,减压蒸发

将反应混合物浓缩,用
dcm(500ml)
稀释,用饱和
nahco3水溶液
(2x 300ml)
和盐水
(200ml)
洗涤

有机相通过
na2so4干燥,过滤并减压蒸发

残余物在硅胶柱上纯化
meoh/dcm(0-10

)
,真空浓缩干燥,得到
4-(5-羟基-6-甲氧基-异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(1.37g,4.6708mmol,76.8818
%产率
)
,为黄色固体
。lcms:(esi,m/z):[m h]


294.100.1hnmr(400mhz,dmso-d6)
δ
8.97(s,0.5h),8.96(s,0.5h),6.91(s,0.5h),6.89(s,0.5h),6.73(s,0.5h),6.73(s,0.5h),4.71(s,1h),4.69(s,1h),4.50(s,1h),4.47(s,1h),4.08

4.00(m,2h),3.75(s,3h),2.64

2.58(m,2h),2.56

2.53(m,2h),1.18(t,j

7.1hz,3h)。
[0530]
步骤
n:4-(5-(3-溴丙氧基
)-6-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
[0531][0532]

1,3-二溴丙烷
(0.73g,3.6159mmol)
加至
4-(5-羟基-6-甲氧基-异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(0.72g,2.4547mmol)
和碳酸钾
(0.86g,6.2226mmol)

dmf(10ml)
溶液中

将反应混合物在
50℃
搅拌过夜

反应混合物用
ea(100ml)
稀释,并依次用水
(2x 100ml)
和饱和盐水
(100ml)
洗涤

有机相经
na2so4干燥,过滤并蒸发得到粗产物

粗产物通过硅胶柱纯化,洗脱梯度为0至
100
%乙酸乙酯
/
庚烷,得到
4-(5-(3-溴丙氧基
)-6-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(0.43g,1.0379mmol,42.2829
%产率
)
,为白色固体
。lcms:(esi,m/z):[m h]


414.050.1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
7.01

6.93(m,2h),4.75(s,2h),4.53(s,2h),4.10

4.00(m,4h),3.76(s,3h),3.71

3.62(m,2h),2.65

2.58(m,2h),2.58

2.53(m,2h),2.28

2.18(m,2h),1.18(t,j

7.1hz,3h)。
[0533]
步骤
o:4-(5-(3-((2-(4-乙氧基-4-氧代丁酰基
)-6-(
甲氧基甲氧基
)
苯并
[b]
噻吩-5-基
)
氧基
)
丙氧基
)-6-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
d6)
δ
8.00(s,0.5h),7.97(s,0.5h),7.39(s,0.5h),7.37(s,0.5h),7.30(s,0.5h),7.28(s,0.5h),6.99

6.87(m,2h),4.74(s,1h),4.70(s,1h),4.49(s,1h),4.47(s,1h),4.20

4.08(m,4h),3.73(s,3h),3.07(t,j

6.8hz,2h),2.47

2.40(m,2h),2.36

2.16(m,6h)。
[0542]
实施例8[0543]
4-(5-(3-((2-(3-羧基丙酰基
)-6-甲氧基异吲哚啉-5-基
)
氧基
)
丙氧基
)-6-甲氧基噻吩并
[3,2-b]
吡啶-2-基
)-4-氧代丁酸二钠
[0544][0545]
步骤
a:25℃

(3-溴丙氧基
)-叔丁基二甲基硅烷
(518mg,2.0456mmol)

k2co3(320mg,2.3154mmol)
加至
4-(5-羟基-6-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(200mg,681.8624
μ
mol)

n,n-二甲基甲酰胺
(8ml)
溶液中

反应混合物
25℃
搅拌
2h。
将四丁基氟化铵
(178mg,681.8624
μ
mol)
加入上述混合物,在
25℃
搅拌
2h。
将反应混合物浓缩,用
ea(100ml)
稀释,用
nahco3(aq)(100ml)
和盐水
(50ml)
洗涤

有机相通过
na2so4干燥,过滤并减压蒸发

残余物在硅胶柱上纯化
meoh/dcm(0-10

)
,真空浓缩干燥,得到
4-(5-(3-羟基丙氧基
)-6-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(106mg,301.6564
μ
mol,
产率
44.2401

)
,为白色固体
。lcms:(esi,m/z):[m h]


352.168.1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
8.31(s,1h),6.95(d,j

9.4hz,2h),4.74(s,2h),4.53(s,2h),4.00(t,j

6.1hz,2h),3.75(s,3h),3.20

3.13(m,2h),2.63

2.51(m,4h),1.57(s,2h),1.38

1.21(m,2h),0.94(t,j

7.1hz,3h)。
[0546]
步骤
b:25℃

k3po4(151mg,711.3706
μ
mol)

rockphos palladacycle gen.3(11mg,13.1041
μ
mol)
加至
4-(5-(3-羟基丙氧基
)-6-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(50mg,142.2907
μ
mol)

4-(5-氯-6-甲氧基-噻吩并
[3,2-b]
吡啶-2-基
)-4-氧代丁酸甲酯
(66mg,210.3544
μ
mol)
的甲苯
(10ml)
溶液中
。n2环境下将反应混合物
130℃
搅拌
16h。
反应混合物在
c-18
柱上纯化
mecn/

(0-100

)
,真空浓缩干燥,得到
4-(5-甲氧基-6-(3-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基-4-氧代丁酰基
)
噻吩并
[3,2-b]
吡啶-5-基
)
氧基
)
丙氧基
)
异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(4.1mg,6.5215
μ
mol,4.5832
%产率
)
,为黄色油状物
。lcms:(esi,m/z):[m h]


629.209.
[0547]
步骤
c:25℃

lioh(0.006g,250.5397
μ
mol)
加至
4-(5-甲氧基-6-(3-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基-4-氧代丁酰基
)
噻吩并
[3,2-b]
吡啶-5-基
)
氧基
)
丙氧基
)
异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(0.013g,20.6780
μ
mol)
的四氢呋喃
(4ml)
和水
(1ml)
溶液中

反应混合物
25℃
搅拌
2h
,减压蒸发,残余物浓缩,并用水
(2ml)
稀释,所得混合物
25℃
下通过
hcl(1m)
调节
ph
=7,并减压蒸发

残余物通过
hplc
纯化,浓缩并通过冻干法干燥,得到游离酸
。25℃

nahco3(0.001g,11.9038
μ
mol)
加入游离酸的乙腈
(2ml)
和水
(1ml)
的混合液中

将混合物在
25℃
搅拌
1h
,并通过冻干干燥,得到
4-(5-(3-((2-(3-羧基丙酰基
)-6-甲氧基异吲哚啉-5-基
)
氧基
)
丙氧基
)-6-甲氧基噻吩并
[3,2-b]
吡啶-2-基
)-4-氧代丁酸二钠
(0.0043g,6.8192
b]
吡啶
[0566][0567]
25℃

pd/c(2.553g,2.3990mmol)
加至
3-甲氧基-6-(4-甲氧基苄基
)-2-(3-((
四氢-2h-吡喃-2-基
)
氧基
)
丙氧基
)-6,7-二氢-5h-吡咯并
[3,4-b]
吡啶
(2.464g,5.7500mmol)
的乙酸乙酯
(60ml)
溶液中
。h2环境下将反应混合物在
25℃
搅拌过夜

所得混合物过滤,滤饼用
ea(3x 100ml)
洗涤

滤液减压浓缩,得到
3-甲氧基-2-(3-四氢吡喃-2-基氧基丙氧基
)-6,7-二氢-5h-吡咯并
[3,4-b]
吡啶
(1.936g,4.3947mmol,
产率
76.4291

)
,为黄色油状物
。lcms:(esi,m/z):[m h]


309.174.
[0568]
步骤
b:3-((3-甲氧基-6,7-二氢-5h-吡咯并
[3,4-b]
吡啶-2-基
)
氧基
)
丙烷-1-醇
[0569][0570]
25℃

4-甲基苯磺酸
(0.69g,2.5430mmol)
加至
3-甲氧基-2-(3-四氢吡喃-2-基氧基丙氧基
)-6,7-二氢-5h-吡咯并
[3,4-b]
吡啶
(1.91g,4.3357mmol)

meoh(40ml)
溶液中

反应混合物
25℃
搅拌
2h
,减压蒸发,残余物在
c18
柱上纯化
mecn/

(0-50

)
,真空浓缩干燥,得到
3-((3-甲氧基-6,7-二氢-5h-吡咯并
[3,4-b]
吡啶-2-基
)
氧基
)
丙烷-1-醇
(0.814g,3.6298mmol,83.7191
%产率
)
,为黄色油状物
。lcms:(esi,m/z):[m h]


225.116.
[0571]
步骤
c:4-(2-(3-羟基丙氧基
)-3-甲氧基-5,7-二氢-6h-吡咯并
[3,4-b]
吡啶-6-基
)-4-氧代丁酸乙酯
[0572][0573]
n2环境下,
0℃
将乙基琥珀酰氯
(0.232g,1.4096mmol)
加至
3-((3-甲氧基-6,7-二氢-5h-吡咯并
[3,4-b]
吡啶-2-基
)
氧基
)
丙烷-1-醇
(0.366g,1.6321mmol)
和三乙胺
(0.363g,3.5873mmol)
的四氢呋喃
(20ml)
溶液中

反应混合物
25℃
搅拌
1h。
将反应混合物在
c-18
柱上纯化
mecn/

(0-100

)
,真空浓缩干燥,得到
4-(2-(3-羟基丙氧基
)-3-甲氧基-5,7-二氢-6h-吡咯并
[3,4-b]
吡啶-6-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(224mg,635.6750
μ
mol,38.9491
%产率
)
,为白色固体
。lcms:(esi,m/z):[m h]


353.163.1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
7.38

7.26(m,1h),4.81

4.73(m,1h),4.68(s,1h),4.54(s,2h),4.42(s,1h),4.30(t,j

6.3hz,2h),4.11

3.99(m,2h),3.78(s,3h),3.57

3.50(m,2h),2.66

2.59(m,2h),2.58

2.52(m,2h),1.91

1.80(m,2h),1.18(t,j

7.1hz,3h)。
[0574]
步骤
d:4-(3-甲氧基-2-(3-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基-4-氧代丁酰基
)
噻吩并
[3,2-b]
吡啶-5-基
)
氧基
)
丙氧基
)-5,7-二氢-6h-吡咯并
[3,4-b]
吡啶-6-基
)-4-氧代丁酸乙酯
[0575][0576]
25℃
将磷酸钾
(0.212g,998.7454
μ
mol)

rockphos palladacycle gen.3
(0.022g,26.2082
μ
mol)
加至
4-(2-(3-羟基丙氧基
)-3-甲氧基-5,7-二氢-6h-吡咯并
[3,4-b]
吡啶-6-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(0.087g,246.8916
μ
mol)

4-(5-氯-6-甲氧基-噻吩并
[3,2-b]
吡啶-2-基
)-4-氧代丁酸甲酯
(0.120g,382.4626
μ
mol)
的甲苯
(20ml)
溶液中
。n2环境下将反应混合物在
25℃
搅拌过夜,减压蒸发,残余物在
c-18
柱上纯化
mecn/

(0-100

)
,浓缩并真空干燥,残余物经
hplc
纯化,浓缩并冻干,得到
4-(3-甲氧基-2-(3-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基-4-氧代丁酰基
)
噻吩并
[3,2-b]
吡啶-5-基
)
氧基
)
丙氧基
)-5,7-二氢-6h-吡咯并
[3,4-b]
吡啶-6-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(20mg,31.7623
μ
mol,12.8649
%产率
)
,为白色固体
。lcms:(esi,m/z):[m h]


630.204.1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
8.22(d,j

3.6hz,1h),7.97(d,j

4.8hz,1h),7.37

7.28(m,1h),4.73(s,1h),4.61(s,1h),4.55

4.48(m,3h),4.47

4.36(m,3h),4.09

4.01(m,2h),3.89(s,3h),3.78(s,3h),3.61(d,j

5.6hz,3h),2.68(d,j

6.5hz,2h),2.62

2.54(m,3h),2.25(d,j

4.2hz,2h),1.18(t,j

7.1hz,3h)。
[0577]
步骤
e:4-(5-(3-((6-(3-羧基丙酰基
)-3-甲氧基-6,7-二氢-5h-吡咯并
[3,4-b]
吡啶-2-基
)
氧基
)
丙氧基
)-6-甲氧基噻吩并
[3,2-b]
吡啶-2-基
)-4-氧代丁酸
[0578][0579]
25℃

lioh(0.004g,167.0265
μ
mol)
加至
4-(3-甲氧基-2-(3-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基-4-氧代丁酰基
)
噻吩并
[3,2-b]
吡啶-5-基
)
氧基
)
丙氧基
)-5,7-二氢-6h-吡咯并
[3,4-b]
吡啶-6-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(0.010g,15.8812
μ
mol)
的四氢呋喃
(4ml)
和水
(1ml)
溶液中

反应混合物
25℃
搅拌
2h
,减压蒸发,残余物浓缩,并用水
(2ml)
稀释
。25℃
所得混合物通过
hcl(1m)
调节
ph
=7,并减压蒸发,残余物经
hplc
纯化,浓缩并冻干,得到
4-(5-(3-((6-(3-羧基丙酰基
)-3-甲氧基-6,7-二氢-5h-吡咯并
[3,4-b]
吡啶-2-基
)
氧基
)
丙氧基
)-6-甲氧基噻吩并
[3,2-b]
吡啶-2-基
)-4-氧代丁酸
(2.6mg,4.4248
μ
mol,
产率
27.8619

)
,为白色固体
。lcms:(esi,m/z):[m h]


588.157.1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
8.20(s,1h),7.97(d,j

3.4hz,1h),7.35

7.28(m,1h),4.73(s,2h),4.61(s,2h),4.51(s,4h),4.47

4.33(m,4h),3.88(s,3h),3.78(s,3h),2.71

2.61(m,4h),2.26(s,2h)。
[0580]
实施例
12
[0581]
4-(5-(3-((2-(4-乙氧基-4-氧代丁酰基
)-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-5-基
)
氧基
)
丙氧基
)-6-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸
[0582]
步骤
a:
叔丁基
5-甲氧基异吲哚啉-2-羧酸酯
[0583][0584]
20℃

tea(33.12g,327.3070mmol)
加至
5-甲氧基异吲哚啉盐酸盐
(20.01g,107.7833mmol)
和二碳酸二叔丁酯
(35.28g,161.6523mmol)

dcm(500ml)
溶液中

将反应混合物在
20℃
搅拌过夜,减压蒸发,残余物在硅胶柱上纯化
ea/
正己烷
(0-50

)
,真空浓缩干燥,得到
5-甲氧基异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯
(30.66g,104.5347mmol,96.9859
%产率
)
,为白色固体
。lcms:(esi,m/z):[m h-tbu acn]


235.136.1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
7.24

7.18(m,1h),6.90(d,j

4.5hz,1h),6.85(s,0.5h),6.83(s,0.5h),4.58

4.44(m,4h),3.74(s,3h),1.45(s,9h)。
[0585]
步骤
b:5-溴-6-甲氧基-异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯
[0586][0587]
20℃

nbs(43.64g,245.1906mmol)
加至
5-甲氧基异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯
(30.40g,121.9390mmol)
的四氢呋喃
(300ml)
和乙腈
(300ml)
的溶液中

将反应混合物在
20℃
搅拌过夜,减压蒸发,将反应混合物浓缩,用
ea(1000ml)
稀释,用
nahco3(aq)(3x 200ml)
和盐水
(300ml)
洗涤

有机相通过
na2so4干燥,过滤并减压蒸发

残余物在硅胶柱上纯化
ea/
正己烷
(0-50

)
,真空浓缩干燥,得到
5-溴-6-甲氧基-异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯
(17.61g,53.6562mmol,44.0025
%产率
)
,为黄色固体
。lcms:(esi,m/z):[m h-tbu acn]


313.047.1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
7.54(d,j

5.3hz,1h),7.11(d,j

4.2hz,1h),4.51(t,j

9.8hz,4h),3.82(d,j

3.7hz,3h),1.45(s,9h)。
[0588]
步骤
c:5-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基
)
异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯
[0589][0590]
20℃

[1,1
’‑

(
二苯基膦基
)
二茂铁
]
二氯钯
(ii)(2.10g,2.8700mmol)、
联硼酸频那醇酯
(11.71g,46.1137mmol)
和醋酸钾
(9.76g,99.4475mmol)
加至
5-溴-6-甲氧基-异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯
(10.04g,30.5910mmol)

1,4-二氧六环
(200ml)
溶液中
。n2环境下将反应混合物加热至
100℃
并搅拌过夜

将反应混合物浓缩,用
ea(500ml)
稀释,用水
(200ml)
和盐水
(200ml)
洗涤

有机相通过
na2so4干燥
,
过滤并减压蒸发

残余物在硅胶柱上纯化
ea/
正己烷
(0-50

)
,真空浓缩干燥,得到油状物
5-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基
)
异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯
(11.00g,29.3126mmol,95.8208
%产率
)。lcms:(esi,m/z):[m h-tbu acn]


361.222.
[0591]
步骤
d:5-羟基-6-甲氧基-异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯
[0592][0593]
20℃
将过硼酸钠四水合物
(6.28g,40.8164mmol)
加至
5-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基
)
异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯
(9.75g,25.9816mmol)
的四氢呋喃
(150ml)
和水
(150ml)
的溶液中

反应混合物
20℃
搅拌
2h。
将反应混合物浓缩,用
ea(600ml)
稀释,用水
(300ml)
和盐水
(300ml)
洗涤

有机相通过
na2so4干燥,过滤并减压蒸发

残余物在硅胶柱上纯化
ea/dcm(0-100

)
,真空浓缩干燥,得到
5-羟基-6-甲氧基-异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯
(6.58g,24.8017mmol,95.4589
%产率
)
,为黄色油状物
。lcms:(esi,m/z):[m h-tbu acn]


251.131.1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
8.92(s,1h),6.88(d,j

5.8hz,1h),6.70(d,j

2.3hz,1h),4.44(t,j

9.6hz,4h),3.74(d,j

3.4hz,3h),1.44(s,9h)。
[0594]
步骤
e:5-(3-溴丙氧基
)-6-甲氧基-异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯
[0595][0596]
n2环境下,
20℃

1,3-二溴丙烷
(0.564g,2.7936mmol)
加入碳酸钾
(0.286g,2.0694mmol)

5-羟基-6-甲氧基异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯
(0.179g,674.6977
μ
mol)

dmf(3ml)
混合液中

反应混合物
20℃
搅拌
5h。
混合物在
c18
柱上纯化
acn/h2o(0.1

fa)(0-50

)
,真空浓缩干燥,得到
5-(3-溴丙氧基
)-6-甲氧基-异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯
(0.154g,398.6747
μ
mol,59.0894
%产率
)
,为白色油状物

[0597]
lcms:(esi,m/z):[m h]


386.090.1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
6.96(t,j

5.8hz,2h),4.50(s,
[0598]
2h),4.48(s,2h),4.03(q,j

5.5hz,2h),3.74(d,j

3.4hz,3h),3.66(t,j

6.5hz,2h),2.27

2.19(m,2h),1.45(s,9h)。
[0599]
步骤
f:5-(3-((2-(4-乙氧基-4-氧代丁酰基
)-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-5-基
)
氧基
)
丙氧基
)-6-甲氧基异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯
[0600][0601]
n2环境下,
20℃
将碳酸钾
(0.079g,571.6126
μ
mol)
加至
5-(3-溴丙氧基
)-6-甲氧基异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯
(0.079g,204.5150
μ
mol)

4-(5-羟基-6-甲氧基苯并噻吩-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(0.064g,207.5571
μ
mol)

dmf(3ml)
溶液中

将反应混合物在
50℃
搅拌过夜
。20℃
下加入水
(50ml)
淬灭反应混合物


ea(3x 50ml)
萃取,用盐水
(50ml)
洗涤

有机相通过
na2so4干燥,过滤并减压蒸发

得到粗品
5-(3-((2-(4-乙氧基-4-氧代丁酰基
)-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-5-基
)
氧基
)
丙氧基
)-6-甲氧基异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯
(0.088g,143.3886
μ
mol,70.1115
%产率
)
,为黄色油状物

直接用于下一步
。lcms:(esi,m/z):[m h]


614.230.
[0602]
步骤
g:4-(5-(3-((2-(4-乙氧基-4-氧代丁酰基
)-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-5-基
)
氧基
)
丙氧基
)-6-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸
[0603][0604]
20℃
将三氟乙酸
(1ml)
加至
5-(3-((2-(4-乙氧基-4-氧代丁酰基
)-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-5-基
)
氧基
)
丙氧基
)-6-甲氧基异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯
(0.084g,136.8709
μ
mol)

dcm(3ml)
溶液中

反应混合物
20℃
搅拌
1h
,减压蒸发
。n2环境下
0℃
将丁二酸酐
(0.050g,499.6373
μ
mol)

tea(0.195g,1.9271mmol)
加至残留物的
dcm(5ml)
溶液中

将反应混合物搅拌并自然升温至
20℃。20℃
加入水
(50ml)
淬灭反应混合物,用
hcl(1mol/l)
调节
ph
=3,用
ea(3x 50ml)
萃取,并用盐水
(50ml)
洗涤

有机相通过
na2so4干燥,过滤并减压蒸发

残余物在
c18
柱上纯化
acn/h2o(0.1

fa)(0-40

)
,真空浓缩干燥,得到
4-(5-(3-((2-(4-乙氧基-4-氧代丁酰基
)-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-5-基
)
氧基
)
丙氧基
)-6-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸
(0.038g,61.9221
μ
mol,45.2413
%产率
)
,为白色固体
。lcms:(esi,m/z):[m h]


614.200.1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
8.18(s,1h),7.60(s,1h),7.53(s,1h),7.02(s,0.5h),6.98(s,0.5h),6.97(s,0.5h),6.95(s,0.5h),4.74(s,1h),4.72(s,1h),4.52(s,2h),4.20(t,j

6.3hz,2h),4.14(t,j

6.3hz,2h),4.06(q,j

7.1hz,2h),3.86(s,3h),3.75(s,3h),3.30

3.28(m,2h),2.70

2.64(m,2h),2.58

2.52(m,4h),2.27

2.18(m,2h),1.17(t,j

7.1hz,3h)。
[0605]
实施例
13
[0606]
4-(5-(3-((2-(3-羧基丙酰基
)-5-甲氧基噻吩并
[2,3-b]
吡啶-6-基
)
氧基
)
丙氧基
)-6-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸二钠
[0607]
步骤
a:2,3-二甲氧基-5-乙烯基-吡啶
[0608][0609]
20℃
将乙烯基硼酸频哪醇酯
(9.25g,60.0595mmol)、
碳酸钾
(18.91g,136.8252mmol)

pd(dppf)cl2(1.97g,2.6923mmol)
加至
5-溴-2,3-二甲氧基吡啶
(9.88g,45.3112mmol)

1,4-二氧六环
(100ml)
和水
(20ml)
的溶液中

氮气环境下将反应混合物
80℃
搅拌
2h。
将反应混合物浓缩,用
ea(100ml)
稀释,用
nahco3(aq)(100ml)
和盐水
(50ml)
洗涤

有机相通过
na2so4干燥,过滤并减压蒸发

残余物在硅胶柱上纯化乙酸乙酯
/heptane(0-20

)
,真空浓缩干燥,得到
2,3-二甲氧基-5-乙烯基-吡啶
(5.22g,31.6002mmol,69.7404
%产率
)
,为无色油状物
。lcms:(esi,m/z):[m h]


166.079.1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
7.70(d,j

1.9hz,1h),7.46(t,j

5.8hz,1h),6.73

6.63(m,1h),5.83(dd,j

17.6,0.8hz,1h),5.24(dd,j

11.0,0.8hz,1h),3.86(s,3h),3.82(s,3h)。
[0610]
步骤
b:5,6-二甲氧基吡啶-3-甲醛
[0611][0612]
20℃
将脱水锇酸钾
(vi)(0.55g,1.4927mmol)
的水
(25ml)
溶液加至
2,3-二甲氧基-5-乙烯基-吡啶
(5.17g,31.2975mmol)

4-甲基吗啉
n-氧化物
(7.44g,63.5105mmol)
的四氢呋喃
(100ml)
溶液中

反应混合物
20℃
搅拌
30min。20℃
将高碘酸钠
(6.82g,31.8854mmol)
加入反应混合物

将反应混合物在
20℃
搅拌过夜,浓缩,用
ea(500ml)
稀释,用水
(200ml)
和盐水
(50ml)
洗涤,有机相通过
na2so4干燥,过滤并减压蒸发

残余物在硅胶柱上纯化
ea/hept(0-20

)
,真空浓缩干燥,得到
5,6-二甲氧基吡啶-3-甲醛
(3.51g,20.9976mmol,67.0904
%产率
)
,为白色固体
。lcms:(esi,m/z):[m h]


168.058.1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
9.95(s,1h),8.34(d,j

1.9hz,1h),7.53(d,j

1.8hz,1h),3.99(s,3h),3.87(s,3h)。
[0613]
步骤
c:(5,6-二甲氧基-3-吡啶基
)
甲醇
[0614][0615]
20℃

nabh4(0.4g,10.5729mmol)
加至
5,6-二甲氧基吡啶-3-甲醛
(3.51g,20.9976mmol)
的甲醇
(100ml)
溶液中

反应混合物
20℃
搅拌
1h。
将反应混合物浓缩,用
ea(500ml)
稀释,用水
(200ml)
和盐水
(200ml)
洗涤

有机相通过
na2so4干燥,过滤并减压蒸发,
真空浓缩干燥,得到
(5,6-二甲氧基-3-吡啶基
)
甲醇
(3.33g,19.6835mmol,93.7418
%产率
)
,为黄色油状物
。lcms:(esi,m/z):[m h]


170.074.1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
7.61(d,j

1.6hz,1h),7.23(t,j

6.4hz,1h),5.13(t,j

5.7hz,1h),4.43(d,j

5.7hz,2h),3.84(s,3h),3.77(s,3h)。
[0616]
步骤
d:(2-溴-5,6-二甲氧基-3-吡啶基
)
甲醇
[0617][0618]
20℃

nbs(4.26g,23.9347mmol)
和乙酸
(0.5ml)
加至
(5,6-二甲氧基-3-吡啶基
)
甲醇
(3.30g,19.5062mmol)
的乙腈
(100ml)
溶液中

反应混合物
20℃
搅拌
2h
,减压蒸发,残余物用
ea(200ml)
稀释,用
nahco3(aq)(2x 100ml)
和盐水
(100ml)
洗涤

有机相通过
na2so4干燥,过滤并减压蒸发

残余物在硅胶柱上纯化
ea/hept(0-100

)
,真空浓缩干燥,得到
(2-溴-5,6-二甲氧基-3-吡啶基
)
甲醇
(2.91g,11.7304mmol,60.1369
%产率
)
,为白色固体
。lcms:(esi,m/z):[m h]


247.984.1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
7.40(s,1h),5.45(t,j

5.4hz,1h),4.42(d,j

5.5hz,2h),3.85(s,3h),3.80(s,3h)。
[0619]
步骤
e:2-溴-5,6-二甲氧基-吡啶-3-甲醛
[0620][0621]
20℃
将戴斯-马丁氧化剂
(7.3g,17.2113mmol)
加至
(2-溴-5,6-二甲氧基-3-吡啶基
)
甲醇
(2.91g,11.7304mmol)

dcm(100ml)
溶液中

反应混合物
20℃
搅拌
1h
,减压蒸发,将反应混合物浓缩,用
ea(200ml)
稀释
,

nahco3(aq)(2x 100ml)
和盐水
(100ml)
洗涤

有机相通过
na2so4干燥,过滤并减压蒸发

残余物在硅胶柱上纯化
ea/hept(0-100

)
,真空浓缩干燥,得到
2-溴-5,6-二甲氧基-吡啶-3-甲醛
(2.7g,10.9730mmol,93.5437
%产率
)
,为白色固体
。lcms:(esi,m/z):[m h]


245.969.1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
10.04(s,1h),7.52(s,1h),3.99(s,3h),3.87(s,3h)。
[0622]
步骤
f:5,6-二甲氧基噻吩并
[2,3-b]
吡啶-2-羧酸
[0623][0624]
20℃
将巯基乙酸甲酯
(1.1870g,11.1830mmol)
加入
2-溴-5,6-二甲氧基-吡啶-3-甲醛
(2.68g,10.8918mmol)
和碳酸钾
(4.65g,33.6455mmol)

n,n-二甲基甲酰胺
(50ml)
混合液中
。n2环境下将反应混合物在
60℃
搅拌过夜

将反应混合物浓缩,用水
(500ml)
稀释

通过过滤收集沉淀物,用水
(100ml)
洗涤
。20℃

lioh(0.40g,16.7026mmol)
加至滤饼的四氢呋喃
(50ml)

(10ml)
溶液中

反应混合物
20℃
搅拌
2h。
将反应混合物浓缩,用水
(200ml)
稀释


hcl(1m)
将混合物调节至
ph

3。
通过过滤收集沉淀物,用水
(100ml)
洗涤,真空干燥,得到
5,6-二甲氧基噻吩并
[2,3-b]
吡啶-2-羧酸
(2.32g,9.6971mmol,89.0313
%产率
)
,为白色固体
。lcms:(esi,m/z):[m h]


240.065.1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
7.91(s,1h),7.80(s,1h),3.98(s,3h),3.85(s,3h)。
[0625]
步骤
g:3-(5,6-二甲氧基噻吩并
[2,3-b]
吡啶-2-基
)-3-氧代-丙酸叔丁酯
[0626][0627]
20℃
将羰基二咪唑
(3.11g,19.1799mmol)
加至
5,6-二甲氧基噻吩并
[2,3-b]
吡啶-2-羧酸
(2.29g,9.5717mmol)

n,n-二甲基甲酰胺
(50ml)
溶液中

氮气环境下反应混合物
20℃
搅拌
30min
,加入丙二酸单叔丁酯
(3.16g,19.7294mmol),
氯化镁
(1.87g,19.6406mmol)
和三乙胺
(2.96g,29.2521mmol)。
将反应混合物在
20℃
搅拌过夜

将反应混合物浓缩,用
ea(500ml)
稀释,用
nahco3(aq)(2x 300ml)
和盐水
(200ml)
洗涤,有机相通过
na2so4干燥,过滤并减压蒸发

残余物在硅胶柱上纯化
ea/
正己烷
(0-50

)
,真空浓缩干燥,得到
3-(5,6-二甲氧基噻吩并
[2,3-b]
吡啶-2-基
)-3-氧代-丙酸叔丁酯
(2.37g,7.0245mmol,73.3885
%产率
)
,为白色固体
。lcms:(esi,m/z):[m h]


338.098.1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
8.15(d,j

9.8hz,1h),7.83(d,j

7.7hz,1h),4.06(d,j

8.5hz,2h),3.98(s,3h),3.88(s,3h),1.41(s,9h)。
[0628]
步骤
h:o1-叔丁基
o4-乙基
2-(5,6-二甲氧基噻吩并
[2,3-b]
吡啶-2-羰基
)
丁二酸酯
[0629][0630]
20℃
将溴乙酸乙酯
(0.63g,3.7724mmol)
加入
3-(5,6-二甲氧基噻吩并
[2,3-b]
吡啶-2-基
)-3-氧代-丙酸叔丁基酯
(1.2g,3.5567mmol)
和碳酸钾
(0.80g,5.7885mmol)

n,n-二甲基甲酰胺
(20ml)
的混合液中

反应混合物
20℃
搅拌
6h。
将反应混合物浓缩,用
ea(200ml)
稀释,用
nahco3(aq)(200ml)
和盐水
(200ml)
洗涤,有机相通过
na2so4干燥,过滤并减压蒸发

残余物在硅胶柱上纯化
ea/
正己烷
(0-50

)
,真空浓缩干燥,得到
o1-叔丁基
o4-乙基
2-(5,6-二甲氧基噻吩并
[2,3-b]
吡啶-2-羰基
)
丁二酸酯
(1.72g,4.0616mmol,114.1951
%产率
)
,为黄色油状物
。lcms:(esi,m/z):[m h]


424.135.1hnmr(400mhz,dmso-d6)
δ
8.31(s,1h),7.86(s,1h),4.82(t,j

7.3hz,1h),4.05(m,2h),4.00(s,3h),3.87(s,3h),2.92(d,j

7.2hz,2h),1.32(s,9h),1.18

1.06(m,3h)。
[0631]
步骤
i:4-(5,6-二甲氧基噻吩并
[2,3-b]
吡啶-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
[0632][0633]
20℃
将三氟乙酸
(2ml)
加至
o1-叔丁基
o4-乙基
2-(5,6-二甲氧基噻吩并
[2,3-b]
吡啶-2-羰基
)
丁二酸酯
(1.51g,3.5657mmol)
的甲苯
(10ml)
溶液中

反应混合物
50℃
搅拌
1h
,减压蒸发,残余物在
c-18
柱上纯化
mecn/

(0-100

)
,真空浓缩干燥,得到
4-(5,6-二甲氧基噻吩并
[2,3-b]
吡啶-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(0.94g,2.9069mmol,81.5252
%产率
)
,为白色固体
。lcms:(esi,m/z):[m h]


324.083.1hnmr(400mhz,dmso-d6)
δ
8.20(s,1h),7.79(s,
1h),4.00-4.08(m,2h),3.99(s,3h),3.87(s,3h),3.30-3.33(m,2h),2.67(t,j

6.1hz,2h),1.18(t,j

7.0hz,3h)。
[0634]
步骤
j:4-(6-氯-5-甲氧基-噻吩并
[2,3-b]
吡啶-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
[0635][0636]
20℃

4-(5,6-二甲氧基噻吩并
[2,3-b]
吡啶-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(0.308g,952.4899
μ
mol)
加至
hcl(10ml)


反应混合物
100℃
搅拌
1h
,冷却至
20℃
,将
pocl3(1ml)
加至反应混合中
。n2环境下反应混合物
100℃
搅拌
2h
,减压蒸发,残余物在
c-18
柱上纯化
mecn/

(0-100

)
,真空浓缩干燥,得到
4-(6-氯-5-甲氧基-噻吩并
[2,3-b]
吡啶-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(0.25g,762.7004
μ
mol,80.0744
%产率
)
,为白色固体
。lcms:(esi,m/z):[m h]


328.033.1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
8.31(s,1h),8.14(s,1h),4.00-4.08(m 2h),3.99(s,3h),3.44

3.36(m,2h),2.70(t,j

6.2hz,2h),1.18(t,j

7.1hz,3h)。
[0637]
步骤
k:4-(5-(3-((2-(4-乙氧基-4-氧代丁酰基
)-5-甲氧基噻吩并
[2,3-b]
吡啶-6-基
)
氧基
)
丙氧基
)-6-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
[0638][0639]
20℃

rockphos palladacycle gen.3(0.03g,35.7385
μ
mol)
加入
4-(6-氯-5-甲氧基-噻吩并
[2,3-b]
吡啶-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(0.10g,305.0799
μ
mol),4-(5-(3-羟基丙氧基
)-6-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(0.18g,512.2470
μ
mol)
和碳酸钾
(0.20g,942.2127
μ
mol)
的甲苯
(10ml)
的混合液中
。n2环境下将反应混合物在
130℃
搅拌过夜,减压蒸发,残余物在
c-18
柱上纯化
mecn/

(0-100

)
,真空浓缩干燥,得到
4-(5-(3-((2-(4-乙氧基-4-氧代丁酰基
)-5-甲氧基噻吩并
[2,3-b]
吡啶-6-基
)
氧基
)
丙氧基
)-6-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(0.013g,20.2267
μ
mol,6.6300
%产率
)
,为黄色油状物
。lcms:(esi,m/z):[m h]


643.225.
[0640]
步骤
l:4-(5-(3-((2-(3-羧基丙酰基
)-5-甲氧基噻吩并
[2,3-b]
吡啶-6-基
)
氧基
)
丙氧基
)-6-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸二钠
[0641][0642]
20℃

lioh(3mg,125.2699
μ
mol)
加至
4-(5-(3-((2-(4-乙氧基-4-氧代丁酰基
)-5-甲氧基噻吩并
[2,3-b]
吡啶-6-基
)
氧基
)
丙氧基
)-6-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(0.018g,28.0062
μ
mol)
的四氢呋喃
(4ml)
和水
(1ml)
的溶液中

反应混合物
20℃
搅拌
1h。
反应体系经
prep-hplc
纯化,浓缩并通过冻干法干燥


nahco3(3.4mg,40.4730
μ
mol)
加到冻干产物的水
(5ml)
溶液中,并在
20℃
下搅拌
1h
,通过冻干法去除溶剂,得到
4-(5-(3-((2-(3-羧基丙酰基
)-5-甲氧基噻吩并
[2,3-b]
吡啶-6-基
)
氧基
)
丙氧基
)-6-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸二钠
(13mg,20.6162
μ
mol,73.6129
%产率
)
,为白色固体
。lcms:(esi,m/z):[m h]


587.162.
[0643]
实施例
14 4-(5-(3-((2-(3-羧基丙酰基
)-4-氯-6-甲氧基异吲哚啉-5-基
)
氧基
)

)
氧基
)
丙氧基
)-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-2-基
)-4-氧代丁酸
(0.025g,40.3183
μ
mol,68.1552
%产率
)
,为白色固体
。lcms:(esi,m/z):[m h]


620.130.1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
8.21(s,1h),7.59(s,1h),7.50(d,j

3.3hz,1h),7.06(s,0.5h),7.03(s,0.5h),4.82(s,1h),4.74(s,1h),4.61(s,1h),4.50(s,1h),4.31

4.22(m,2h),4.15(t,j

6.1hz,2h),3.86(s,3h),3.77(s,3h),3.26

3.24(m,2h),2.61

2.55(m,4h),2.54

2.44(m,2h),2.19(t,j

6.2hz,2h)。
[0653]
实施例
15
[0654]
4-(5-(3-((2-(3-羧基丙酰基
)-5-甲氧基噻吩并
[3,2-b]
吡啶-6-基
)
氧基
)
丙氧基
)-6-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸
[0655]
步骤
a:4-(5-(3-((2-(4-乙氧基-4-氧代丁酰基
)-5-甲氧基噻吩并
[3,2-b]
吡啶-6-基
)
氧基
)
丙氧基
)-6-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
[0656][0657]
n2环境下,
20℃
将碳酸钾
(0.089g,643.9686
μ
mol)
加至
4-(6-羟基-5-甲氧基噻吩并
[3,2-b]
吡啶-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(0.069g,223.0577
μ
mol)

4-(5-(3-溴丙氧基
)-6-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(0.079g,190.6877
μ
mol)

dmf(2ml)
溶液中

将反应混合物加热至
50℃
并搅拌过夜

将反应混合物在
c18
柱上纯化
acn/h2o(0.1

fa)(0-55

)
,浓缩并通过冻干法干燥,得到
4-(5-(3-((2-(4-乙氧基-4-氧代丁酰基
)-5-甲氧基噻吩并
[3,2-b]
吡啶-6-基
)
氧基
)
丙氧基
)-6-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(0.075g,116.6925
μ
mol,61.1956
%产率
)
,为白色固体
。lcms:(esi,m/z):[m h]


690.130.1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
8.27(s,1h),8.03(s,1h),7.06

6.89(m,2h),4.74(s,1h),4.72(s,1h),4.51(s,2h),4.27(t,j

6.2hz,2h),4.12(t,j

6.7hz,2h),4.09

4.01(m,4h),3.96(s,3h),3.74(d,j

2.1hz,3h),3.40

3.34(m,2h),2.68

2.54(m,6h),2.29

2.19(m,2h),1.18(t,j

7.1hz,6h)。
[0658]
步骤
b:4-(5-(3-((2-(3-羧基丙酰基
)-5-甲氧基噻吩并
[3,2-b]
吡啶-6-基
)
氧基
)
丙氧基
)-6-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸
[0659][0660]
20℃

lioh(0.050g,2.0878mmol)
加至
4-(5-(3-((2-(4-乙氧基-4-氧代丁酰基
)-5-甲氧基噻吩并
[3,2-b]
吡啶-6-基
)
氧基
)
丙氧基
)-6-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(0.051g,79.3509
μ
mol)

thf(2ml),h2o(2ml)
和乙醇
(1ml)
的溶液中

反应混合物
20℃
搅拌
2h
,用
hcl(1mol/l)
将反应混合物调节至
ph
=3,将反应混合物在
c18
柱上纯化
acn/h2o(0.1

fa)(0-45

)
,浓缩并通过冻干法干燥,得到
4-(5-(3-((2-(3-羧基丙酰基
)-5-甲氧基噻吩并
[3,2-b]
吡啶-6-基
)
氧基
)
丙氧基
)-6-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸
(0.015g,25.5707
μ
mol,32.2248
%产率
)
,为白色固体
。lcms:(esi,m/z):[m h]


586.160.1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
8.25(s,1h),8.02(s,1h),7.02

6.92(m,2h),4.73(s,
1h),4.71(s,1h),4.51(s,2h),4.27(t,j

6.2hz,2h),4.12(s,j

4.0hz,2h),3.96(s,3h),3.74(s,3h),3.40

3.34(m,2h),2.63

2.46(m,6h),2.24(t,j

6.2hz,2h)。
[0661]
实施例
16
[0662]
4-(5-((2-(((2-(3-羧基丙酰基
)-4-氯-6-甲氧基异吲哚啉-5-基
)
氧基
)
甲基
)
烯丙基
)
氧基
)-4-氟-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-2-基
)-4-氧代丁酸
[0663]
步骤
a:4-[4-氯-5-[2-(
氯甲基
)
烯丙氧基
]-6-甲氧基-异吲哚啉-2-基
]-4-氧代丁酸乙酯
[0664][0665]
n2环境下,
20℃

3-氯-2-(
氯甲基
)
丙-1-烯
(0.507g,2.2635mmol)
加入碳酸钾
(0.202g,1.4616mmol)

4-(4-氯-5-羟基-6-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(0.154g,469.8574
μ
mol)

dmf(5ml)
混合液中

反应混合物
20℃
搅拌
3h。
将反应混合物在
c18
柱上纯化
acn/h2o(0.1

fa)(0-50

)
,真空浓缩干燥,得到
4-[4-氯-5-[2-(
氯甲基
)
烯丙氧基
]-6-甲氧基-异吲哚啉-2-基
]-4-氧代丁酸乙酯
(0.151g,362.7238
μ
mol,77.1987
%产率
)
,为白色固体
。lcms:(esi,m/z):[m h]


416.100.
[0666]
步骤
b:4-(5-((2-(((4-氯-2-(4-乙氧基-4-氧代丁酰基
)-6-甲氧基异吲哚啉-5-基
)
氧基
)
甲基
)
烯丙基
)
氧基
)-4-氟-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
[0667][0668]
n2环境下,
20℃

k2co3(0.092g,665.6754
μ
mol)
加入
4-(4-氯-5-((2-(
氯甲基
)
烯丙基
)
氧基
)-6-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(0.068g,163.3458
μ
mol)

4-(4-氟-5-羟基-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(0.049g,150.1504
μ
mol)

dmf(3ml)
混合液中

将反应混合物在
50℃
搅拌过夜

将反应混合物在
c18
柱上纯化
acn/h2o(0.1

fa)(0-60

)
,浓缩并通过冻干法干燥,得到
4-(5-((2-(((4-氯-2-(4-乙氧基-4-氧代丁酰基
)-6-甲氧基异吲哚啉-5-基
)
氧基
)
甲基
)
烯丙基
)
氧基
)-4-氟-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(0.022g,31.1538
μ
mol,19.0723
%产率
)
,为白色固体
。lcms:(esi,m/z):[m h]


706.180.1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
8.30(s,1h),7.56(s,1h),7.07(s,0.5h),7.04(s,0.5h),5.34(d,j

10.9hz,2h),4.83(s,1h),4.77(s,2h),4.70(s,1h),4.66(s,2h),4.61(s,1h),4.47(s,1h),4.06(q,j

7.1hz,4h),3.89(s,3h),3.81(s,3h),3.40

3.34(m,2h),2.69

2.54(m,6h),1.21

1.14(m,6h)。
[0669]
步骤
c:4-(5-((2-(((2-(3-羧基丙酰基
)-4-氯-6-甲氧基异吲哚啉-5-基
)
氧基
)
甲基
)
烯丙基
)
氧基
)-4-氟-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-2-基
)-4-氧代丁酸
[0670][0671]
20℃

lioh(0.037g,1.5450mmol)
加至
4-(5-((2-(((4-氯-2-(4-乙氧基-4-氧代
丁酰基
)-6-甲氧基异吲哚啉-5-基
)
氧基
)
甲基
)
烯丙基
)
氧基
)-4-氟-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(0.012g,16.9930
μ
mol)

thf(1ml)

h2o(1ml)
溶液中

反应混合物
20℃
搅拌
1h
,用
hcl(1mol/l)
将反应混合物调节至
ph
=3,减压蒸发,残余物在
c18
柱上纯化
acn/h2o(0.1

fa)(0-50

)
,浓缩并通过冻干法干燥,得到
4-(5-((2-(((2-(3-羧基丙酰基
)-4-氯-6-甲氧基异吲哚啉-5-基
)
氧基
)
甲基
)
烯丙基
)
氧基
)-4-氟-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-2-基
)-4-氧代丁酸
(0.011g,16.9213
μ
mol,99.5782
%产率
)
,为白色固体
。lcms:(esi,m/z):[m-h]-=
648.120.1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
8.27(d,j

3.0hz,1h),7.56(s,1h),7.06(s,0.5h),7.03(s,0.5h),5.34(d,j

10.8hz,2h),4.82(s,1h),4.77(d,j

3.3hz,2h),4.68(s,1h),4.66(s,2h),4.61(s,1h),4.46(s,1h),3.89(s,3h),3.81(s,3h),3.32

3.26(m,2h),2.61

2.53(m,4h),2.48

2.44(m,2h)。
[0672]
实施例
17
[0673]
(s)-4-(5-(3-((2-((s)-3-羧基丁酰基
)-4-氟-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-5-基
)
氧基
)
丙氧基
)-4-氟-6-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-2-甲基-4-氧代丁酸
[0674]
步骤
a:4-氟-6-甲氧基异吲哚啉-5-醇盐酸盐
[0675][0676]
20℃

hcl

ea
溶液
(3ml,12mmol)
加至
4-氟-5-羟基-6-甲氧基异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯
(0.103g,363.5790
μ
mol)

ea(1ml)
溶液中

反应混合物
20℃
搅拌
2h
,减压蒸发,得到
4-氟-6-甲氧基异吲哚啉-5-醇盐酸盐
(0.12g,655.0962
μ
mol,180.1799
%产率
)
,为白色固体

直接用于下一步
。lcms:(esi,m/z):[m h]


184.070.
[0677]
步骤
b:(2s)-4-(4-氟-5-羟基-6-甲氧基-异吲哚啉-2-基
)-2-甲基-4-氧代丁酸甲酯
[0678][0679]
n2环境下,
20℃

4-氟-6-甲氧基异吲哚啉-5-醇盐酸盐
(0.112g,611.4238
μ
mol)
加至
(s)-4-甲氧基-3-甲基-4-氧代丁酸
(0.108g,739.0133
μ
mol),hatu(0.197g,518.1084
μ
mol)

diea(0.450g,3.4818mmol)

dmf(10ml)
溶液中

反应混合物
20℃
搅拌
2h。
将反应混合物在
c18
柱上纯化
acn/h2o(0.1

fa)(0-55

)
,真空浓缩干燥,得到
(2s)-4-(4-氟-5-羟基-6-甲氧基-异吲哚啉-2-基
)-2-甲基-4-氧代丁酸甲酯
(0.061g,195.9494
μ
mol,32.0481
%产率
)
,为白色固体
。lcms:(esi,m/z):[m h]


312.120.
[0680]
步骤
c:(2s)-4-[5-(3-溴丙氧基
)-4-氟-6-甲氧基-苯并噻吩-2-基
]-2-甲基-4-氧代丁酸乙酯
(3-((2-((s)-3-羧基丁酰基
)-4-氟-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-5-基
)
氧基
)
丙氧基
)-4-氟-6-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-2-甲基-4-氧代丁酸
(18mg,27.7070
μ
mol,50.4365
%产率
)
,为白色固体
。lcms:(esi,m/z):[m h]


650.18.1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
12.15(s,2h),8.30(s,1h),7.56(s,1h),6.90(s,0.5h),6.85(s,0.5h),4.76(s,2h),4.56(s,1h),4.54(s,1h),4.26(t,j

6.5hz,2h),4.19(t,j

6.1hz,2h),3.88(s,3h),3.77(s,3h),3.53

3.44(m,1h),3.17

3.05(m,1h),2.93

2.83(m,1h),2.79

2.61(m,2h),2.45

2.35(m,1h),2.11

1.98(m,2h),1.22

1.10(m,6h)。
[0689]
实施例
18
[0690]
4-(5-(3-((2-((2-羧乙基
)
氨甲酰
)-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-5-基
)
氧基
)
丙氧基
)-6-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸
[0691]
步骤
a:3-[[6-甲氧基-5-(
甲氧基甲氧基
)
苯并噻吩-2-羰基
]
氨基
]
丙酸乙酯
[0692][0693]
20℃
将氨基丙酸乙酯盐酸盐
(0.34g,2.2134mmol)
加至
hatu(0.85g,2.2355mmol)、diea(0.77g,5.9578mmol)

6-甲氧基-5-(
甲氧基甲氧基
)
苯并
[b]
噻吩-2-羧酸
(0.29g,1.0809mmol)

dmf(15ml)
溶液中

反应混合物
20℃
搅拌
2h。
混合物在
c18
柱上纯化
acn/h2o(0.1

fa)(0-50

)
,真空浓缩干燥,得到
3-[[6-甲氧基-5-(
甲氧基甲氧基
)
苯并噻吩-2-羰基
]
氨基
]
丙酸乙酯
(0.35g,952.5987
μ
mol,
产率
88.1269

)
,为黄色油状物
。lcms:(esi,m/z):[m h]


368.110.
[0694]
步骤
b:3-[(5-羟基-6-甲氧基-苯并噻吩-2-羰基
)
氨基
]
丙酸乙酯
[0695][0696]
20℃

3-[[6-甲氧基-5-(
甲氧基甲氧基
)
苯并噻吩-2-羰基
]
氨基
]
丙酸乙酯
(0.29g,789.2963
μ
mol)
加至乙酸
(10ml)


将反应混合物加热至
120℃
并搅拌
4h。
混合物在
c18
柱上纯化
acn/h2o(0.1

fa)(0-40

)
,真空浓缩干燥,得到
3-[(5-羟基-6-甲氧基-苯并噻吩-2-羰基
)
氨基
]
丙酸乙酯
(0.23g,711.2738
μ
mol,
产率
90.1149

)
,为白色固体
。lcms:(esi,m/z):[m h]


324.080.
[0697]
步骤
c:4-(5-(3-((2-((3-乙氧基-3-氧代丙基
)
氨甲酰
)-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-5-基
)
氧基
)
丙基
)-6-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
[0698][0699]
将碳酸钾
(0.25g

1.8089mmol)
添加到
3-[(5-羟基-6-甲氧基苯并噻吩-2-羰基
)
氨基
]
丙酸乙酯
(0.21g

649.4249
μ
mol)

4-(5-(3-溴丙氧基
)-6-甲氧基异吲哚-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(0.21g

506.8913
μ
mol)

dmf(5ml)
溶液中

将反应混合物在
n2
环境下加热至
50

并搅拌8小时

反应混合物在
c18
柱上纯化
acn/h2o(0.1

fa)(0-65

)。
浓缩并在真空下干燥

获得白色固体
4-(5-(3-((2-((3-乙氧基-3-氧代丙基
)
氨甲酰
)-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-5-基
)
氧基
)
丙基
)-6-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(0.147g

223.8324
μ
mol

34.4662
%产率
)。lcms:(esi,m/z):[m h]


657.240.
[0700]
步骤
d:4-(5-(3-((2-((2-羧乙基
)
氨甲酰
)-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-5-基
)
氧基
)
丙氧基
)-6-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸
[0701][0702]
20℃

lioh(0.101g,4.2174mmol)
加至
4-(5-(3-((2-((3-乙氧基-3-氧代丙基
)
氨甲酰
)-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-5-基
)
氧基
)
丙基
)-6-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(0.082g,124.8589
μ
mol)

thf(8ml)

h2o(8ml)
溶液中

反应混合物
20℃
搅拌
2h。

hcl(1mol/l)
将反应混合物调节至
ph
=3,减压蒸发,残余物在
c18
柱上纯化
acn/h2o(0.1

fa)(0-45

)
,浓缩并通过冻干法干燥,得到
4-(5-(3-((2-((2-羧乙基
)
氨甲酰
)-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-5-基
)
氧基
)
丙氧基
)-6-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸
(49mg,81.5803
μ
mol,65.3380
%产率
)
,为白色固体
。lcms:(esi,m/z):[m h]


601.180.1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
12.20(s,2h),8.69(t,j

5.5hz,1h),7.88(s,1h),7.56(s,1h),7.44(d,j

2.4hz,1h),7.08

6.90(m,2h),4.74(s,1h),4.71(s,1h),4.53(s,2h),4.25

4.16(m,2h),4.16

4.09(m,2h),3.84(d,j

1.5hz,3h),3.74(d,j

2.1hz,3h),3.50

3.42(m,2h),2.60

2.52(m,4h),2.50

2.47(m,2h),2.27

2.17(m,2h)。
[0703]
实施例
19
[0704]
4-(5-((2-(((2-(3-羧基丙酰基
)-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-5-基
)
氧基
)
甲基
)
烯丙基
)
氧基
)-6-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸
[0705]
步骤
a:4-[5-[2-(
氯甲基
)
烯丙氧基
]-6-甲氧基-异吲哚啉-2-基
]-4-氧代丁酸乙酯
[0706][0707]
20℃

3-氯-2-(
氯甲基
)
丙-1-烯
(1.108g,8.8643mmol)
加到
4-(5-羟基-6-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(0.507g,1.7285mmol)
和碳酸钾
(0.816g,5.9043mmol)

dmf(20ml)
混合液中

反应混合物
20℃
搅拌
8h。20℃
加入水
(100ml)
淬灭反应混合物,用
ea(3x 50ml)
萃取,用盐水
(50ml)
洗涤

有机相通过
na2so4干燥,过滤并减压蒸发

残余物在硅胶柱上纯化
ea/n-hex(0-70

)
,真空浓缩干燥,得到
4-[5-[2-(
氯甲基
)
烯丙氧基
]-6-甲氧基-异吲哚啉-2-基
]-4-氧代丁酸乙酯
(0.27g,707.0847
μ
mol,40.9069
%产率
)
,为黄色油状物
。lcms:(esi,m/z):[m h]


382.130.
[0708]
步骤
b:4-[5-[2-[[2-(4-乙氧基-4-氧基-丁酰基
)-6-甲氧基-异吲哚啉-5-基
]
氧基甲基
]
烯丙氧基
]-6-甲氧基-苯并噻吩-2-基
]-4-氧代丁酸乙酯
[0709][0710]
20℃
将碘化钠
(0.179g,1.1942mmol)
加入
4-[5-[2-(
氯甲基
)
烯丙氧基
]-6-甲氧基-异吲哚啉-2-基
]-4-氧代丁酸乙酯
(0.216g,55.6671
μ
mol)、4-(5-羟基-6-甲氧基苯并噻吩-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(0.186g,603.2128
μ
mol)
和碳酸钾
(0.238g,1.7221mmol)

dmf(5ml)
混合液中
。n2环境下反应混合物
20℃
搅拌
5h。
混合物在
c18
柱上纯化
acn/h2o(0.1

fa)(0-70

)
,真空浓缩干燥,得到
4-[5-[2-[[2-(4-乙氧基-4-氧基-丁酰基
)-6-甲氧基-异吲哚啉-5-基
]
氧基甲基
]
烯丙氧基
]-6-甲氧基-苯并噻吩-2-基
]-4-氧代丁酸乙酯
(0.169g,258.5135
μ
mol,45.7006
%产率
)
,为白色固体
。lcms:(esi,m/z):[m h]


654.230.1hnmr(400mhz,dmso-d6)
δ
8.16(s,1h),7.63(d,j

4.9hz,1h),7.53(s,1h),7.05

6.87(m,2h),5.45

5.32(m,2h),4.81

4.72(m,3h),4.66(s,3h),4.52(s,1h),4.50(s,1h),4.10

4.00(m,4h),3.87(d,j

1.9hz,3h),3.76(d,j

2.8hz,3h),3.32

3.26(m,2h),2.72

2.52(m,6h),1.21

1.13(m,6h)。
[0711]
步骤
c:4-(5-((2-(((2-(3-羧基丙酰基
)-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-5-基
)
氧基
)
甲基
)
烯丙基
)
氧基
)-6-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸
[0712][0713]
20℃

lioh(0.073g,3.0482mmol)
加入
4-[5-[2-[[2-(4-乙氧基-4-氧基-丁酰基
)-6-甲氧基-异吲哚啉-5-基
]
氧基甲基
]
烯丙氧基
]-6-甲氧基-苯并噻吩-2-基
]-4-氧代丁酸乙酯
(0.075g,114.7249
μ
mol)

thf(4ml)

h2o(2ml)
混合液中

反应混合物
20℃
搅拌
2h。

hcl(1mol/l)
将反应混合物调节至
ph
=3,减压蒸发

残余物在
c18
柱上纯化
acn/h2o(0.1

fa)(0-45

)
,浓缩并通过冻干法干燥,得到
4-(5-((2-(((2-(3-羧基丙酰基
)-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-5-基
)
氧基
)
甲基
)
烯丙基
)
氧基
)-6-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸
(0.0423g,70.7794
μ
mol,61.6949
%产率
)
,为白色固体
。lcms:(esi,m/z):[m h]


598.170.1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
12.18(s,2h),8.15(s,1h),7.63(d,j

4.0hz,1h),7.53(s,1h),7.06

6.90(m,2h),5.45

5.32(m,2h),4.78

4.70(m,3h),4.66(t,j

3.3hz,3h),4.53(s,1h),4.50(s,1h),3.87(d,j

1.6hz,3h),3.76(d,j

2.6hz,3h),3.29

3.24(m,2h),2.65

2.50(m,6h)。
[0714]
实施例
20
[0715]
4-(5-(3-((2-(3-羧基丙酰基
)-4-氟-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-5-基
)
氧基
)
丙氧基
)-6-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸
[0716]
步骤
a:4-(5-(3-((2-(4-乙氧基-4-氧代丁酰基
)-4-氟-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-5-基
)
氧基
)
丙氧基
)-6-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
[0717]
[0718]
20℃

4-(4-氟-5-羟基-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(0.081g,248.2078
μ
mol)
和碳酸钾
(0.136g,984.0419
μ
mol)
加至
4-(5-(3-溴丙氧基
)-6-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(0.103g,248.6182
μ
mol)

n,n-二甲基甲酰胺
(10ml)
溶液中

将反应混合物在
50℃
搅拌过夜

用乙酸乙酯
(100ml)
稀释,并依次用水
(100ml)
和盐水
(100ml)
洗涤,有机相经
na2so4干燥,过滤并减压蒸发

残余物在
c-18
柱上纯化
mecn/

(0-100

)
,真空浓缩干燥,得到
4-(5-(3-((2-(4-乙氧基-4-氧代丁酰基
)-4-氟-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-5-基
)
氧基
)
丙氧基
)-6-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(66mg,100.0428
μ
mol,40.2396
%产率
)
,为白色固体
。lcms:(esi,m/z):[m h]


432.070.1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
8.32(s,1h),7.57(d,j

3.2hz,1h),6.98(s,0.5h),6.95(s,1h),6.92(s,0.5h),4.74(s,2h),4.53(s,2h),4.31

4.09(m,4h),4.09

3.98(m,4h),3.87(s,3h),3.73(s,3h),3.41

3.34(m,2h),2.70

2.53(m,6h),2.17

2.04(m,2h),1.21

1.12(m,6h)。
[0719]
步骤
b:4-(5-(3-((2-(3-羧基丙酰基
)-4-氟-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-5-基
)
氧基
)
丙氧基
)-6-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸
[0720][0721]

lioh(0.010g,417.5662
μ
mol)
加至
4-(5-(3-((2-(4-乙氧基-4-氧代丁酰基
)-4-氟-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-5-基
)
氧基
)
丙氧基
)-6-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸乙酯
(0.052g,78.8217
μ
mol)
的四氢呋喃
(10ml)
和水
(2ml)
溶液中

反应混合物
50℃
搅拌
2h。
通过
hcl(1m)
将反应体系酸化
ph
=4,减压蒸发

残余物在
c-18
柱上纯化
mecn/

(0-100

)
,真空浓缩干燥,得到
4-(5-(3-((2-(3-羧基丙酰基
)-4-氟-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-5-基
)
氧基
)
丙氧基
)-6-甲氧基异吲哚啉-2-基
)-4-氧代丁酸
(22mg,36.4473
μ
mol,46.2402
%产率
)
,为白色固体
。lcms:(esi,m/z):[m h]


604.157.1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
12.15(s,2h),8.30(s,1h),7.57(s,1h),6.98(s,0.5h),6.95(s,1h),6.92(s,0.5h),4.74(s,2h),4.53(s,2h),4.33

4.06(m,4h),3.91(s,3h),3.68(s,3h),3.30-3.38(m,2h),2.71

2.53(m,6h),2.18

2.10(m,2h)。
[0722]
实施例
21
[0723]
反式-2-(5-(3-((2-(3-羧基丙酰基
)-4-氟-6-甲氧基异吲哚啉-5-基
)
氧基
)
丙氧基
)-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-2-羰基
)
环丙烷-1-羧酸
[0724]
步骤
a:
反式-2-[5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂萘-2-基
)-6-甲氧基-苯并噻吩-2-羰基
]
环丙烷羧酸甲酯
[0725][0726]

[1,1
’‑

(
二苯基膦基
)
二茂铁
]
二氯钯
(ii)(0.203g,277.4347
μ
mol)
加入反式-2-(5-溴-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-2-羰基
)
环丙烷-1-羧酸甲酯
(0.510g,1.3813mmol)、
联硼酸新戊二醇酯
(0.953g,4.2190mmol)

koac(0.437g,4.4527mmol)

1,4-二氧六环
(20ml)
苯并噻吩-2-羰基
]
环丙烷羧酸甲酯
[0734][0735]
20℃

hcl(4n)

ea(15ml,60mmol)
溶液加至
4-氟-6-甲氧基-5-[3-[6-甲氧基-2-[
反式-2-甲氧基羰基环丙烷羰基
]
苯并噻吩-5-基
]
氧基丙氧基
]
异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯
(0.45g,714.6351
μ
mol)

ea(5ml)
溶液中

反应混合物
20℃
搅拌
2h。
所得反应混合物减压浓缩,得到反式-2-[5-[3-(4-氟-6-甲氧基-异吲哚啉-5-基
)
氧基丙氧基
]-6-甲氧基-苯并噻吩-2-羰基
]
环丙烷羧酸甲酯
(0.42g,667.8009
μ
mol,93.4464
%产率
,hcl salt)
,为灰色固体
。lcms:(esi,m/z):[m h]


530.20.1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
10.17(s,2h),8.49(s,1h),7.63(s,1h),7.52(s,1h),6.98(s,1h),4.50(s,2h),4.46(s,2h),4.23(t,j

6.0hz,2h),4.17(t,j

5.8hz,2h),3.86(s,3h),3.77(s,3h),3.68(s,3h),3.30

3.26(m,1h),2.27

2.20(m,1h),2.19

2.11(m,2h),1.54(t,j

7.1hz,2h)。
[0736]
步骤
e:
反式-2-[5-[3-[2-(4-乙氧基-4-氧基-丁酰基
)-4-氟-6-甲氧基-异吲哚啉-5-基
]
氧基丙氧基
]-6-甲氧基-苯并噻吩-2-羰基
]
环丙烷羧酸甲酯
[0737][0738]
0℃

4-氯-4-氧代丁酸乙酯
(0.055ml,385.9673
μ
mol)

dcm(2ml)
溶液滴加到反式-2-[5-[3-(4-氟-6-甲氧基-异吲哚啉-5-基
)
氧基丙氧基
]-6-甲氧基-苯并噻吩-2-羰基
]
环丙烷羧酸甲酯
(0.202g,356.8671
μ
mol,
盐酸盐
)

n,n-二异丙基乙胺
(0.185ml,1.0621mmol)

thf(4ml)

acn(4ml)
的溶液中

反应混合物
20℃
搅拌
2h。
将反应混合物减压浓缩

残余物经
prep-tlc
纯化,展开溶剂为
dcm/meoh(25:1)
,得到反式-2-[5-[3-[2-(4-乙氧基-4-氧基-丁酰基
)-4-氟-6-甲氧基-异吲哚啉-5-基
]
氧基丙氧基
]-6-甲氧基-苯并噻吩-2-羰基
]
环丙烷羧酸甲酯
(0.221g,336.0184
μ
mol,94.1579
%产率
)
,为灰白色半固体
。lcms:(esi,m/z):[m h]


658.25.1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)
δ
7.93(s,1h),7.19(s,2h),6.54(s,0.5h),6.49(s,0.5h),4.74(d,j

7.7hz,2h),4.68(d,j

5.6hz,2h),4.29(s,2h),4.21(s,2h),4.09(q,j

7.1hz,2h),3.88(s,3h),3.73(s,3h),3.68(s,3h),3.15

3.02(m,1h),2.72

2.54(m,4h),2.40

2.31(m,1h),2.30

2.18(m,2h),1.65

1.51(m,2h),1.20(t,j

7.0hz,3h)。
[0739]
步骤
f:
反式-2-(5-(3-((2-(3-羧基丙酰基
)-4-氟-6-甲氧基异吲哚啉-5-基
)
氧基
)
丙氧基
)-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-2-羰基
)
环丙烷-1-羧酸
[0740][0741]
20℃

lioh(0.027g,1.1274mmol)
加至反式-2-[5-[3-[2-(4-乙氧基-4-氧基-丁酰基
)-4-氟-6-甲氧基-异吲哚啉-5-基
]
氧基丙氧基
]-6-甲氧基-苯并噻吩-2-羰基
]
环丙烷羧酸甲酯
(0.165g,250.8735
μ
mol)

thf(6ml)

h2o(2ml)
溶液中
。20℃
反应混合物搅拌
2h。
所得反应混合物通过
hcl(6n)
调节
ph
=2~3,并减压蒸发

残余物通过反向
c18
柱色谱纯化,用流动相
acn/h2o(0.1
% fa)(0-100

)
洗脱,浓缩并冻干过夜,得到反式-2-(5-(3-((2-(3-羧基丙酰基
)-4-氟-6-甲氧基异吲哚啉-5-基
)
氧基
)
丙氧基
)-6-甲氧基苯并
[b]
噻吩-2-羰基
)
环丙烷-1-羧酸
(0.052g,84.4674
μ
mol,33.6693
%产率
)
,为白色固体
。lcms:(esi,m/z):[m h]


616.20.1h nmr(400mhz,dmso-d6)
δ
12.45(s,2h),8.48(s,1h),7.61(s,1h),7.51(d,j

2.2hz,1h),6.91(s,0.5h),6.88(s,0.5h),4.78(d,j

5.5hz,2h),4.56(s,2h),4.23(t,j

5.0hz,2h),4.17(t,j

5.9hz,2h),3.86(s,3h),3.76(s,3h),3.27

3.19(m,1h),2.60

2.53(m,2h),2.49

2.44(m,2h),2.21

2.07(m,3h),1.49(t,j

7.1hz,2h)。
[0742]
采用上述步骤或改进的步骤,用相应的起始原料和中间体合成表2中的以下实施例

[0743][0744]
表2[0745]
[0746]
[0747]
[0748]
[0749]
[0750]
[0751]
[0752]
[0753]
[0754]
[0755]
[0756]
[0757]
[0758]
[0759]
[0760]
[0761]
[0762]
[0763]
[0764]
[0765]
[0766]
[0767]
[0768][0769]
实施例
a:sting wt
结合测定
[0770]
采用
cisbio

human sting wt binding
试剂盒检测
(#64bdstgpeg&64bdstgpeh,cisbio)。
[0771]
1.
添加化合物
[0772]
阴性对照孔:每个阴性对照孔中添加5μ
l
稀释液

标准品孔:每孔添加5μ
l human sting wt
标准品
2'3'-cgamp(std 0-std 7)。
化合物孔:每孔添加5μ
l
化合物

[0773]
2.
添加蛋白
[0774]
阴性对照孔:每孔添加5μ
l
的1×
detection buffer。
其它孔:每孔添加5μ
l

6his
标记的
human sting wt
蛋白

[0775]
3.
添加抗体
[0776]
向所有孔中添加
10
μ
l d2
标记和
6his
标记的混合抗体工作液

[0777]
4.
室温孵育
[0778]
密封平板并在室温下孵育
3h
,必要时可孵育过夜

[0779]
5.
读板:
[0780]
移除封板膜并在酶标仪
(perkinelmer

usa)
上在
620nm

665nm
处测量
htrf
信号

[0781]
6.
数据处理和曲线拟合
[0782]
计算
htrf ratio:
[0783]
采用
graphpad
拟合曲线得到
ic
50
值,使用方程式进行非线性回归分析:
[0784]
equation(2):y

bottom (top-bottom)/(1 10^((logic
50-x)*hill slope))
[0785]y轴是
htrf ratio

x
是药物浓度

[0786]
人类
sting wt
结合测定的
ic
50
值如下:
[0787][0788]
本发明提供的化合物优选配制成通过各种途径给药的药物组合物

最优选地,该药物组合物用于口服给药,这种药物组合物及其制备方法在本技术领域中是公知的,可参见如雷明顿:药学科学与实践
(

.
詹纳罗等人编,第
19
版,麦克出版公司,
1995)[remington:the science

practice of pharmacy(a.gennaro,et al,eds.,19th ed.,mack publishing co.,1995)]
,结构式
i、ii、iii、iv
或v所示化合物通常在很宽的剂量范围内有效

[0789]
例如,每日剂量通常落在约
0.2mg

100mg
剂量的范围内,优选
0.2mg

50mg
剂量,更优选
0.2mg

20mg
剂量

在一些情况下,低于上述范围下限的剂量水平可能就足够了,而在其他情况下,可以采用更大的剂量

上述剂量范围并不以任何方式限制本发明的范围

应该理解的是,化合物的实际给药量将由医生根据相关情况确定,包括待治疗的病症

选择的给药途径

实际的给药化合物

个体患者的年龄

体重和反应,以及患者病症的严重程度

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