一种阳离子脂质化合物的制作方法-尊龙凯时官方app下载

文档序号:36497200发布日期:2023-12-27 19:25阅读:13来源:国知局
一种阳离子脂质化合物的制作方法
一种阳离子脂质化合物、包含其的组合物及应用
技术领域
1.本发明涉及生物医药领域,具体的说,本发明涉及一种阳离子脂质化合物、包含其的组合物及应用。


背景技术:

2.核酸(nucleic acids,rna)通过体内表达蛋白而具有巨大的潜力,根据蛋白功能的不同,展现出预防与治疗的效果,但裸露的rna在体内循环时间短,被细胞内化效率低,且极易被肾脏清除或者被体内rnase降解,实际效果大打折扣。
为了更好的将核酸递送到靶点用以提升其预防和治疗作用,阳离子脂质化合物与相关制剂是关键技术之一。
3.lnp(
lipid nanoparticles)作为目前主流递送载体,其能够与mrna结合提高mrna的体内循坏时间,控制体内逃逸来提高其转染率,增加蛋白表达发挥作用。lnp一般由四种成分组成,包括:(1)阳离子脂质,提供电荷包载mrna分子;(2)支撑磷脂,提供双分子层支撑,有助于内体逃逸;(3)胆固醇,增强
lnp的稳定性,促进膜融合;(4)peg脂质,减小
lnp的粒径,提升体内循环时间。
4.在体内,阳离子作为
lnp关键的成分之一,能够对
lnp制剂的无稳定性和作用效力产生巨大的影响,本发明提供一类新型高效、低毒的阳离子化合物。


技术实现要素:

5.本发明的一个目的在于提供一种阳离子脂质化合物;本发明的另一目的在于提供一种脂质体制剂;本发明的再一目的在于提供所述阳离子脂质化合物的用途。
6.为达上述目的,一方面,本发明提供了一种通式(i)所示的阳离子脂质化合物或其药物可用的盐、互变异构体或立体异构体:
7.(i)其中,环a为取代的或未取代的
4-10元含n杂环;所述含n杂环除了与
l1连接的n原子外,还含有
0、1或2个选自n、o或s的杂原子;当被取代时,所述杂环被
1、2、3、4、5或6个选自卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、c1-c5烷基或c1-c5烷氧基的取代基所取代;
l1为c1-c6的直链亚烷基;
l2和
l3相同或不同,其各自独立的分别为c1-c12的亚烷基;g1和g2相同或不同,其各自独立的分别为-(c=o)o-、-o(c=o)-、-s(c=o)-、-o(c=s)-或-(c=o)s-;r3和r4相同或者不同,其各自独立的分别为c4-c17的直链烷基、c4-c17的直链烯基或c8-c22的支链非环状烷基。
8.根据本发明一些具体实施方案,其中,环a为取代的或未取代的
4-10元含n杂环;所述含n杂环含有
1-3个n原子。
9.根据本发明一些具体实施方案,其中,环a为取代的或未取代的5元、6元或7元含n杂环。
10.根据本发明一些具体实施方案,其中,环a为取代的或未取代的5元、6元或7元含n杂环,且所述含n杂环中的杂原子均为n原子。
11.根据本发明一些具体实施方案,其中,
l1为c2-c4的直链亚烷基。
12.根据本发明一些具体实施方案,其中,
l2和
l3至少一个为c1-c6亚烷基。
13.根据本发明一些具体实施方案,其中,
l2和
l3各自独立的分别为c1-c6的亚烷基。
14.根据本发明一些具体实施方案,其中,环a为甲基哌嗪基、氢化吡咯基、哌啶基或环己亚胺基。
15.根据本发明一些具体实施方案,其中,环a为:。
16.根据本发明一些具体实施方案,其中,g1和g2为-(c=o)o-。
17.根据本发明一些具体实施方案,其中,g1和g2为-(c=o)o-,且g1和g2通过其中的-o-分别与r3和r4连接。
18.根据本发明一些具体实施方案,其中,r3和r4各自独立的分别为:
19.r5和r6相同或者不同,其各自独立的分别为c3-c11的直链烷基。
20.其中可以理解的是,r5和r6的碳原子数之和应当满足前面限定的c8-c22的范围,譬如,当r5和r6之一为c3的直链烷基时,另一个最低应为c5的直链烷基。
21.根据本发明一些具体实施方案,其中,r5和r6相同或者不同,其各自独立的分别为c4-c8的直链烷基。
22.根据本发明一些具体实施方案,其中,r3和r4各自独立的分别为:
23.根据本发明一些具体实施方案,其中,所述阳离子脂质化合物选自如下结构中的一种或多种:
24.另一方面,本发明还提供了包含本发明任意一项所述阳离子脂质化合物或其药物可用的盐、互变异构体或立体异构体与预防性或治疗性核酸的脂质体制剂。
25.根据本发明一些具体实施方案,其中,所述阳离子脂质化合物与所述核酸的摩尔比为
20
:1至1:
1。
26.根据本发明一些具体实施方案,其中,所述脂质体制剂的平均粒径为
50nm至
200 nm。
27.根据本发明一些具体实施方案,其中,所述脂质体制剂还包含一种或多种其他脂质组分,所述其他脂质组分包括中性脂质、类固醇和聚合物缀合的脂质。
28.根据本发明一些具体实施方案,其中,所述类固醇为
β-谷甾醇、野大豆甾醇、麦角甾醇、胆固醇或二氢胆固醇;其中优选胆固醇。
29.根据本发明一些具体实施方案,其中,所述类固醇与阳离子脂质化合物的摩尔比为(0.5~1):
1。
30.根据本发明一些具体实施方案,其中,所述聚合物缀合的脂质中的聚合物为聚乙二醇。
31.根据本发明一些具体实施方案,其中,所述阳离子脂质化合物与所述聚合物缀合的脂质的摩尔比为
100:1至
20:1。
32.根据本发明一些具体实施方案,其中,所述聚乙二醇缀合的脂质为peg2k-dsg、peg2k-dmg、peg2k-dppe、peg2k-dspe、peg2k-cer、peg2k-dmg或alc-0159;优选peg2k-dmg。
33.根据本发明一些具体实施方案,其中,所述中性脂质选自
1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(dspc)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(dppc)、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(dmpc)、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(dopc)、1,2-二油酰基-sn-3-磷酸乙醇胺(dope)、1,2-二棕榈酰基-sn-磷酸甘油钠(dppg-na)、鞘磷脂(sm)、神经酰胺及甾醇中的一种或多种的组合。
34.根据本发明一些具体实施方案,其中,所述阳离子脂质化合物与所述中性脂质的摩尔比为
2:1至
8:1。
35.根据本发明一些具体实施方案,其中,所述核酸选自mrna、sirna、mirna或aso;所述核酸优选mrna。
36.再一方面,本发明还提供了本发明所述的阳离子脂质化合物或其药物可用的盐、互变异构体或立体异构体或本发明所述的脂质体制剂在制备用于在对象中诱导蛋白质表达的药物中的用途。
37.综上所述,本发明提供了一种阳离子脂质化合物、包含其的组合物及应用。
本发明的阳离子脂质化合物具有如下优点:本发明的提供了一种新的阳离子脂质化合物,丰富了目前阳离子脂质化合物的种类。
且所述氨基脂质化合物的制备方法具有使用原料易得、反应条件温和、产品产率高、仪器设备要求低且操作简单的优点。
附图说明
38.图1为化合物1的氢谱图。
39.图2为化合物2的氢谱图。
40.图3为化合物3的氢谱图。
41.图4为化合物4的氢谱图。
42.图5为化合物5的氢谱图。
43.图6为化合物6的氢谱图。
44.图7为化合物7的氢谱图。
45.图8为化合物8的氢谱图。
46.图9为化合物9的氢谱图。
47.图
10为化合物
10的氢谱图。
48.图
11为化合物
11的氢谱图。
49.图
12为化合物
12的氢谱图。
50.图
13为化合物
13的氢谱图。
51.图
14为化合物
14的氢谱图。
52.图
15为化合物
15的氢谱图。
53.图
16为纳米脂质颗粒组合物递送促红细胞生成素(epo)mrna在小鼠内表达效果图。
具体实施方式
54.以下通过具体实施例详细说明本发明的实施过程和产生的有益效果,旨在帮助阅读者更好地理解本发明的实质和特点,不作为对本案可实施范围的限定。
实施例155.化合物1的合成路线如下:
56.步骤1:将化合物
1-1(
5.0 g)溶于dcm(
200 ml
),室温搅拌,依次称取
1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(edci,
12.3 g),
4-二甲氨基吡啶(dmap,
262 mg), 三乙胺(
6.51 g)和正癸醇(
6.79 g)分批加入反应体系,室温搅拌
16h。
取少量反应液稀释与
1-1标样对照点板(pe/ea=10/1,磷钼酸和溴甲酚绿),观察到极性变小的新点。
反应液加水淬灭,分液,有机相减压蒸发,加适量硅胶拌样、纯化(
80 g正相柱,pe/ea,
0-0 % 5min,
0-10% 20min,
10-10% 10min,流速
40ml/min),点板监测,将纯产物部分馏分蒸发,得到无色油状液体化合物
1-2(
6.0 g,
54.5%
收率)。
57.步骤2:向化合物
1-2(
6.0 g)的二氯甲烷溶液(
50 ml
)溶液中加入三氟乙酸(
15 ml
)。
将混合物在室温下搅拌
16小时。tlc显示化合物
1-2完全消失,有一个极性变大的点生成。
将反应液旋干,加入饱和碳酸氢钠水溶液(
100ml
)淬灭多余的三氟乙酸,乙酸乙酯(
100 ml
×2)萃取,有机相经无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩后,加适量硅胶和dcm拌样、纯化(
80 g正相柱,pe/ea,
0-0 % 5min,
0-50% 20min,
50-50% min,流速
50ml/min)得到白色固体化合物
1-3(
4.5 g,
93%
收率)。
58.步骤3:将化合物
1-3(
300 mg)溶于超干二氯甲烷(
5 ml
),在冰浴下搅拌,依次加入超干吡啶(
115 mg)和三光气(
86 mg),冰浴下搅拌
0.5h。
取少量反应液与
1-3标样对照点板(pe/ea=1/1, 磷钼酸),观察到极性变小的新点。
反应液减压蒸发,所得固体加超干二氯甲烷(
5 ml

溶解后,滴加入化合物
1-(2-羟乙基)-4-甲基哌嗪(
500 mg)和吡啶(
10 ml
)的混合溶液中,滴加完成后,反应液在
70oc下搅拌三小时,溶液为橙黄色,tlc(dcm/meoh/nh4oh=10/1/0.1, 磷钼酸)显示,在吡啶下方有一个新点生成,加适量硅胶和二氯甲烷拌样、纯化(
10 g正相柱,dcm:dcm/meoh/nh4oh, 0-0 % 5min,
0-70% 20min,
70-70% 10min,流速
20ml/min)得到淡黄色油状液体化合物1(
200 mg,
47%
收率)。
化合物1的氢谱图见图
1。
59.1h nmr (400 mhz, chloroform-d) δ 4.23 (t, j = 6.0 hz, 2h), 4.16ꢀ–ꢀ
4.03 (m, 8h), 2.75ꢀ–ꢀ
2.30 (m, 10h), 2.28 (s, 3h), 1.67ꢀ–ꢀ
1.57 (m, 8h), 1.31ꢀ–ꢀ
1.24 (m, 24h), 0.88 (t, j = 8.0 hz, 6h).实施例260.化合物2的合成路线如下:
61.步骤1:将化合物
1-3(
300 mg)溶于二氯甲烷(
5 ml
),冰浴条件下搅拌,依次加入超干吡啶(
115 mg)和三光气(
86 mg),冰浴条件下搅拌
0.5h。
取少量反应液与
1-3标样对照点板(pe/ea=1/1,磷钼酸),观察到极性变小的新点。
反应液减压蒸发,所得固体加二氯甲烷(
5 ml
)溶解后,滴加入化合物
1-(3-羟丙基)-4-甲基哌嗪(
500 mg)和吡啶(
10 ml
)的混合溶液中,滴加完成后,反应液在
70oc下搅拌三小时,溶液为橙黄色,tlc(dcm/meoh/nh4oh=10/1/0.1, 磷钼酸)显示,在吡啶下方有一个新点生成,加适量硅胶和二氯甲烷拌样、纯化(
10 g正相柱,dcm:dcm/meoh/nh4oh,
0-0 % 5min,
0-70% 20min,
70-70% 10min,流速
20ml/min)得到淡黄色油状液体化合物2(
214 mg,
47%
收率)。
化合物2的氢谱图见图
2。
[0062]1h nmr (400 mhz, chloroform-d) δ 4.15ꢀ–ꢀ
4.10 (m, 6h), 4.06 (s, 2h), 2.68ꢀ–ꢀ
2.30 (m, 8h), 2.28 (s, 3h), 1.83ꢀ–ꢀ
1.76 (m, 2h), 1.64ꢀ–ꢀ
1.52 (m, 12h), 1.36ꢀ–ꢀ
1.13 (m, 24h), 0.88 (t,j= 6.8 hz, 6h).实施例3[0063]化合物3的合成路线如下:
[0064]步骤1:将化合物
1-1(
5.0 g)溶于dcm(
200 ml
),室温搅拌,依次称取
1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(edci,
12.3 g),
4-二甲氨基吡啶(dmap,
262 mg)
, 三乙胺(
6.51 g)和
6-十一烷醇(
7.39 g)分批加入反应体系,室温搅拌
16h。
取少量反应液稀释与
1-1标样对照点板(pe/ea=10/1,磷钼酸和溴甲酚绿),观察到极性变小的新点。
反应液加水淬灭,分液,有机相减压蒸发,加适量硅胶拌样、纯化(
80 g正相柱,pe/ea,
0-0 % 5min,
0-10% 20min,
10-10% 10min,流速
40ml/min),点板监测,将纯产物部分馏分蒸发,得到无色油状液体化合物
3-1(
8.0 g,
68.9%收率)。
[0065]步骤2:向化合物
3-1(
8.0 g)的二氯甲烷溶液(
50 ml
)溶液中加入三氟乙酸(
15 ml
)。
将混合物在室温下搅拌
16小时。tlc显示化合物
3-1完全消失,有一个极性变大的点生成。
将反应液旋干,加入饱和碳酸氢钠水溶液(
100ml
)淬灭多余的三氟乙酸,乙酸乙酯(
100 ml
×2)萃取,有机相经无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩后,加适量硅胶和dcm拌样、纯化(
80 g正相柱,pe/ea,
0-0 % 5min,
0-40% 20min,
40-40% min,流速
50ml/min)得到无色油状液体化合物
3-2(
5.8 g,
89%
收率)。
[0066]步骤3:将化合物
3-2(
300 mg)溶于超干二氯甲烷(
5 ml
),在冰浴下搅拌,依次加入超干吡啶(
115 mg)和三光气(
86 mg),冰浴下搅拌
0.5h。
取少量反应液与
3-2标样对照点板(pe/ea=1/1,磷钼酸),观察到极性变小的新点。
反应液减压蒸发,所得固体加超干二氯甲烷(
5 ml
)溶解后,滴加入化合物
1-(2-羟乙基)-4-甲基哌嗪(
500 mg)和吡啶(
10 ml
)的混合溶液中,滴加完成后,反应液在
70oc下搅拌三小时,溶液为橙黄色,tlc(dcm/meoh/nh4oh=10/1/0.1, 磷钼酸)显示,在吡啶下方有一个新点生成,加适量硅胶和二氯甲烷拌样、纯化(
10 g正相柱,dcm:dcm/meoh/nh4oh,
0-0 % 5min,
0-70% 20min,
70-70% 10min,流速
20ml/min)得到淡黄色油状液体化合物3(
162 mg,
39%
收率)。
化合物3的氢谱图见图
3。
[0067]1h nmr (400 mhz, chloroform-d) δ 4.96ꢀ–ꢀ
4.86 (m, 2h), 4.21 (t, j = 6.4 hz, 2h), 4.12 (s, 2h), 4.04 (s, 2h), 2.71ꢀ–ꢀ
2.32 (m, 10h), 2.28 (s, 3h), 1.61ꢀ–ꢀ
1.51 (m, 10h), 1.30
ꢀ–ꢀ
1.24 (m, 22h), 0.90
ꢀ–ꢀ
0.85 (m, 12h).实施例4[0068]化合物4的合成路线如下:
[0069]步骤1:将化合物
1-1(
1.5 g)溶于dcm(
50 ml
),室温搅拌,依次称取
1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(edci,
3.70 g),
4-二甲氨基吡啶(dmap,
79 mg),三乙胺(
1.95 g)和十五烷-8-醇(
2.94 g)分批加入反应体系,室温搅拌
16h。
取少量反应液稀释与
1-1标样对照点板(pe/ea=10/1,磷钼酸和溴甲酚绿),观察到极性变小的新点。
反应液加水淬灭,分液,有机相减压蒸发,加适量硅胶拌样、纯化(
25 g正相柱,pe/ea,
0-0 % 5min,
0-10% 20min,
10-10% 10min,流速
30ml/min),点板监测,将纯产物部分馏分蒸发,得到无色油状液体化合物
4-1(
2.5 g,
59.4%
收率)。
[0070]步骤2:向化合物
4-1(
2.5 g)的二氯甲烷溶液(
20 ml
)溶液中加入三氟乙酸(
10 ml
)。
将混合物在室温下搅拌
16小时。tlc显示化合物
4-1完全消失,有一个极性变大的点生成。
将反应液旋干,加入饱和碳酸氢钠水溶液(
50ml
)淬灭多余的三氟乙酸,乙酸乙酯(
50 ml
×2)萃取,有机相经无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩后的粗产品,加适量硅胶和dcm拌样、纯化(
25 g正相柱,pe/ea,
0-0 % 5min,
0-50% 20min,
50-50% 5min,流速
30ml/min)得到无色油状液体化合物
4-2(
1.8 g,
85%
收率)。
[0071]步骤3:将化合物
4-2(
200 mg)溶于超干二氯甲烷(
5 ml
),在冰浴下搅拌,依次加入超干吡啶(
58 mg)和三光气(
43 mg),冰浴下搅拌
0.5h。
取少量反应液与
4-2标样对照点板(pe/ea=1/1,磷钼酸),观察到极性变小的新点。
反应液减压蒸发,将所得固体用超干二氯甲烷(
5 ml
)溶解后,滴加入化合物
1-(3-羟丙基)-4-甲基哌嗪(
500 mg)和吡啶(
10 ml
)的混合溶液中,滴加完成后,反应液在
70oc下搅拌三小时,溶液为橙黄色,tlc(dcm/meoh/nh4oh=10/1/0.1, 磷钼酸)显示,在吡啶下方有一个新点生成,加适量硅胶和二氯甲烷拌样、纯化(
10 g正相柱,dcm:dcm/meoh/nh4oh,
0-0 % 5min,
0-70% 20min,
70-70% 10min,流速
20ml/min)得到淡黄色油状液体化合物1(
130 mg,
51%
收率)。
化合物4的氢谱图见图
4。
[0072]1h nmr (400 mhz, chloroform-d) δ 4.95ꢀ–ꢀ
4.86 (m, 2h), 4.14 (t,j= 8.0 hz 2h), 4.11ꢀ–ꢀ
4.03 (m, 4h), 2.72ꢀ–ꢀ
2.31 (m, 10h), 2.30 (s, 3h), 1.84ꢀ–ꢀ
1.77 (m, 2h), 1.56ꢀ–ꢀ
1.48 (m, 8h), 1.30
ꢀ–ꢀ
1.21 (m, 40h), 0.90
ꢀ–ꢀ
0.85 (t,j= 6.8 hz, 12h).实施例5[0073]化合物5的合成路线如下:
[0074]步骤1:将化合物
4-2(
200 mg)溶于超干二氯甲烷(
5 ml
),在冰浴下搅拌,依次加入超干吡啶(
58 mg)和三光气(
43 mg),冰浴下搅拌
0.5h。
取少量反应液与
4-2标样对照点板(pe/ea=
1/1,磷钼酸),观察到极性变小的新点。
反应液减压蒸发,将所得固体用超干二氯甲烷(
5 ml
)溶解后,滴加入化合物
1-(2-羟乙基)-4-甲基哌嗪(
500 mg)和吡啶(
10 ml
)的混合溶液中,滴加完成后,反应液在
70oc下搅拌三小时,溶液为橙黄色,tlc(dcm/meoh/nh4oh=10/1/0.1,磷钼酸)显示,在吡啶下方有一个新点生成,加适量硅胶和二氯甲烷拌样、纯化(
10 g正相柱, dcm:dcm/meoh/nh4oh,
0-0 % 5min,
0-70% 20min,
70-70% 10min, 流速
20ml/min)得到淡黄色油状液体化合物5(
130 mg,
50%
收率)。
化合物5的氢谱图见图
5。
[0075]1h nmr (400 mhz, chloroform-d) δ 4.79 (s, 2h), 4.08 (s, 2h), 3.87 (s, 4h), 2.79 (s, 2h), 2.54 (s, 4h), 2.49 (s, 2h), 2.44 (s, 2h), 2.27 (s, 3h), 1.68 (d, j = 12.4 hz, 4h), 1.56 (d, j = 12.4 hz, 4h), 1.37 (d, j = 0.6 hz, 8h), 1.34 (d, j = 1.2 hz, 8h), 1.31ꢀ‑ꢀ
1.29 (m, 24h), 0.90 (s, 12h).实施例6[0076]化合物6的合成路线如下:
[0077]步骤1:将化合物
4-2(
200 mg)溶于超干二氯甲烷(
5 ml
),在冰浴下搅拌,依次加入超干吡啶(
58 mg)和三光气(
43 mg),冰浴下搅拌
0.5h。
取少量反应液与
1-3标样对照点板(pe/ea=1/1,磷钼酸),观察到极性变小的新点。
反应液减压蒸发,将所得固体用超干二氯甲烷(
5 ml
)溶解后,滴加入化合物
3-(1-吡咯烷基)-1-丙醇(
500 mg)和吡啶(
10 ml
)的混合溶液中,滴加完成后,反应液在
70oc下搅拌三小时,溶液为红色,tlc(dcm/meoh/nh4oh=10/1/0.1,磷钼酸)显示,在吡啶下方有一个新点生成,加适量硅胶和二氯甲烷拌样、纯化(
10 g正相柱,dcm:dcm/meoh/nh4oh,
0-0 % 5min,
0-70% 20min,
70-70% 10min,流速
20ml/min)得到淡黄色油状液体化合物6(
140 mg,
54.7%
收率)。
化合物6的氢谱图见图
6。
[0078]1h nmr (400 mhz, chloroform-d) δ 4.79 (s, 2h), 4.14 (s, 2h), 3.87 (s, 4h), 2.67 (s, 2h), 2.56 (s, 4h), 1.90 (s, 2h), 1.75 (s, 4h), 1.69 (d, j = 12.4 hz, 4h), 1.56(d, j = 12.4 hz, 4h), 1.37 (d, j = 0.6 hz, 8h), 1.33 (d, j = 1.2 hz, 8h), 1.31 (s, 8h), 1.28 (d, j = 4.6 hz, 16h), 0.90 (s, 12h).实施例7[0079]化合物7的合成路线如下:
[0080]步骤1:将化合物
1-1(
5.0 g)溶于dcm(
200 ml
),室温搅拌,依次称取
1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(edci,
12.3 g),
4-二甲氨基吡啶(dmap,
262 mg), 三乙胺(
6.51 g)和
1-十三醇(
8.59 g)分批加入反应体系,室温搅拌
16h。
取少量反应液稀释与
1-1标样对照点板(pe/ea=10/1,磷钼酸和溴甲酚绿),观察到极性变小的新点。
反应液加水淬灭,分液,有机相减压蒸发,加适量硅胶拌样、纯化(
80 g正相柱,pe/ea,
0-0 % 5min,
0-10% 20min,
10-10% 10min,流速
40ml/min),点板监测,将纯产物部分馏分蒸发,得到无色油状液体化合物
7-2(
8.5 g,
66.3%
收率)。
[0081]步骤2:向化合物
7-2(
8.5 g)的二氯甲烷溶液(
100 ml
)溶液中加入三氟乙酸(
30 ml
)。
将混合物在室温下搅拌
16小时。tlc显示化合物
7-2完全消失,有一个极性变大的点生成。
将反应液旋干,加入饱和碳酸氢钠水溶液(
150ml
)淬灭多余的三氟乙酸,乙酸乙酯(
100 ml
×2)萃取,有机相经无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩后,加适量硅胶和dcm拌样、纯化(
120 g正相柱,pe/ea,
0-0 % 5min,
0-50% 20min,
50-50% min,流速
60ml/min)得到白色固体化合物
7-3(
6.3 g,
89%
收率)。
[0082]步骤3:将化合物
7-3(
300 mg)溶于超干二氯甲烷(
5 ml
),在冰浴下搅拌,依次加入超干吡啶(
96 mg)和三光气(
72 mg),冰浴下搅拌
0.5h。
取少量反应液与
7-3标样对照点板(pe/ea=1/1,磷钼酸),观察到极性变小的新点。
反应液减压蒸发,所得固体加超干二氯甲烷(
5 ml
)溶解后,滴加入化合物
3-(1-吡咯烷基)-1-丙醇(
500 mg)和吡啶(
10 ml
)的混合溶液中,滴加完成后,反应液在
70oc下搅拌三小时,溶液为红色,tlc(dcm/meoh/nh4oh=10/1/0.1, 磷钼酸)显示,在吡啶下方有一个新点生成,加适量硅胶和二氯甲烷拌样、纯化(
10 g正相柱,dcm:dcm/meoh/nh4oh,
0-0 % 5min,
0-70% 20min,
70-70% 10min,流速
20ml/min)得到黄色油状液体化合物7(
180 mg,
45.7%
收率)。
化合物7的氢谱图见图
7。
[0083]1h nmr (400 mhz, chloroform-d) δ 4.14 (s, 2h), 4.12 (s, 4h), 3.88 (s, 4h), 2.67 (s, 2h), 2.56 (s, 4h), 1.90 (s, 2h), 1.75 (s, 4h), 1.66 (s, 4h), 1.38 (s, 4h), 1.33 (d, j = 6.2 hz, 8h), 1.30
ꢀ–ꢀ
1.23 (m, 28h), 0.90 (s, 6h).实施例8[0084]化合物8的合成路线如下:
[0085]步骤1:将化合物
8-1(
2.0 g)溶于dcm(
30 ml
),室温搅拌,依次称取
1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(edci,
3.28 g),
4-二甲氨基吡啶(dmap,
140 mg)
, 三乙胺(
1.73 g)和 (8z,11z)-十七碳-8,11-二烯-1-醇(
3.17 g)分批加入反应体系,室温搅拌
16h。
取少量反应液稀释与
8-1标样对照点板(pe/ea=10/1,高锰酸钾),观察到极性变小的新点。
反应液加水淬灭,分液,有机相减压蒸发,加适量硅胶拌样、纯化(
25 g正相柱, pe/ea,
0-0 % 5min,
0-10% 20min,
10-10% 10min,流速
30ml/min),点板监测,将纯产物部分馏分蒸发,得到无色油状液体化合物
8-2(
3.0 g,
64%
收率)。
[0086]步骤2:向化合物
8-2(
3.0 g)的二氯甲烷溶液(
30 ml
)溶液中加入三氟乙酸(
10 m)。
将混合物在室温下搅拌
16小时。tlc显示化合物
8-2完全消失,有一个极性变大的点生成。
将反应液旋干,加入饱和碳酸氢钠水溶液(
150ml
)淬灭多余的三氟乙酸,乙酸乙酯(
100 ml
×2)萃取,有机相经无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩后,加适量硅胶和dcm拌样、纯化(
120 g正相柱,pe/ea,
0-0 % 5min,
0-50% 20min,
50-50% min,流速
60ml/min)得到淡黄色油状化合物
8-3(
1.9 g,
84%
收率)。
[0087]步骤3:将溴乙酸(
2.0 g)溶于dcm(
40 ml
),室温搅拌,依次称取
1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(edci,
4.14 g),
4-二甲氨基吡啶(dmap,
176 mg)
, 三乙胺(
2.18 g)和十五烷-8-醇(
3.62 g)分批加入反应体系,室温搅拌
16h。
反应液加水淬灭,分液,有机相减压蒸发,加适量硅胶拌样、纯化(
25 g正相柱, pe/ea,
0-0 % 5min,
0-10% 20min,
10-10% 10min,流速
30ml/min),点板监测,将纯产物部分馏分蒸发,得到无色油状液体化合物
8-5(
3.6 g,
72%
收率)。
[0088]步骤4:将
8-3(
1.5 g)溶于乙腈(
10 ml
),室温搅拌,依次称取碳酸钾 (1.34 g) 和
8-5(
1.86 g)分批加入反应体系,反应在
70oc搅拌
3h。
反应液过滤,滤饼用乙酸乙酯洗涤,有机相加适量硅胶拌样、纯化(
25 g正相柱, pe/ea,
0-0 % 5min,
0-30% 20min,
30-30% 10min,流速
30ml/min),点板监测,将纯产物部分馏分蒸发,得到无色油状液体化合物
8-4(
800 mg,
28.6%
收率)。
[0089]步骤5:将化合物
8-4(
300 mg)溶于超干二氯甲烷(
5 ml
),在冰浴下搅拌,依次加入超干吡啶(
83 mg)和三光气(
62 mg),冰浴下搅拌
0.5h。
取少量反应液与
8-4标样对照点板(pe/ea=1/1,磷钼酸),观察到极性变小的新点。
反应液减压蒸发,所得固体加超干二氯甲烷(
5 ml
)溶解后,滴加入化合物
3-(1-吡咯烷基)-1-丙醇(
500 mg)和吡啶(
10 ml
)的混合溶液中,滴加完成后,反应液在
70oc下搅拌三小时,溶液为红色,tlc(dcm/meoh/nh4oh=10/1/0.1, 磷钼酸)显示,有一个新点生成,加适量硅胶和二氯甲烷拌样、纯化(
10 g正相柱,dcm:dcm/meoh/nh4oh,
0-0 % 5min,
0-70% 20min,
70-70% 10min,流速
20ml/min)得到黄色油状液体化合物8(
160 mg,
42%
收率)。
化合物8的氢谱图见图
8。
[0090]1h nmr (400 mhz, chloroform-d) δ 5.35 (d, j = 16.0 hz, 4h), 4.79 (s, 1h), 4.13 (d, j = 9.8 hz, 4h), 3.88 (d, j = 4.4 hz, 4h), 2.80
ꢀ–ꢀ
2.64 (m, 4h), 2.56 (s, 4h), 2.08ꢀ–ꢀ
2.00 (dt, j = 9.0, 1.0 hz, 4h), 1.90 (s, 2h), 1.75 (s, 4h), 1.72ꢀ–ꢀ
1.63 (m, 4h), 1.55 (d, j = 12.6 hz, 2h), 1.38ꢀ–ꢀ
1.25 (m, 34h), 0.90 (s, 9h).实施例9[0091]化合物9的合成路线如下:
[0092]步骤1:将化合物
8-1(
3.0 g)溶于dcm(
30 ml
),室温搅拌,依次称取
1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(edci,
4.92 g),
4-二甲氨基吡啶(dmap,
210 mg)
, 三乙胺(
2.60 g)和十一烷醇(
3.25 g)分批加入反应体系,室温搅拌
16h。
取少量反应液稀释与
8-1标样对照点板(pe/ea=20/1,磷钼酸),观察到极性接近的新点。
反应液加水淬灭,分液,有机相减压蒸发,加适量硅胶拌样、纯化(
40 g正相柱, pe/ea,
0-0 % 10min,
0-6% 30min,
6-6% 20min,流速
30ml/min),点板监测,将纯产物部分馏分蒸发,得到白色固体化合物
9-1(
3.2 g,
57%

率)。
[0093]步骤2:向化合物
9-1(
3.2 g)的二氯甲烷溶液(
30 ml
)溶液中加入三氟乙酸(
10 ml
)。
将混合物在室温下搅拌
16小时。tlc显示化合物
9-1完全消失,有一个极性变大的点生成。
将反应液旋干,加入饱和碳酸氢钠水溶液(
150ml
)淬灭多余的三氟乙酸,乙酸乙酯(
100 ml
×2)萃取,有机相经无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩后,加适量硅胶和dcm拌样、纯化(
120 g正相柱,pe/ea,
0-0 % 5min,
0-40% 20min,
40-40% 15min,流速
30ml/min)得到无色油状化合物
9-2(
2.0 g,
90%
收率)。
[0094]步骤3:将溴乙酸(
2.0 g)溶于dcm(
40 ml
),室温搅拌,依次称取
1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(edci,
4.14 g),
4-二甲氨基吡啶(dmap,
176 mg)
, 三乙胺(
2.18 g)和十五烷-7-醇(
3.62 g)分批加入反应体系,室温搅拌
16h。
反应液加水淬灭,分液,有机相减压蒸发,加适量硅胶拌样、纯化(
25 g正相柱,pe/ea,
0-0 % 5min,
0-10% 20min,
10-10% 10min,流速
30ml/min),点板监测,将纯产物部分馏分蒸发,得到无色油状液体化合物
9-4(
3.6 g,
70%
收率)。
[0095]步骤4:将
9-2(
2.0 g)溶于乙腈(
20 ml
),室温搅拌,依次称取碳酸钾 (2.41 g) 和
9-4(
3.35 g)分批加入反应体系,反应在
70oc搅拌
3h。
反应液过滤,滤饼用乙酸乙酯洗涤,有机相加适量硅胶拌样、纯化(
40 g正相柱,pe/ea,
0-0 % 5min,
0-30% 20min,
30-30% 20min,流速
30ml/min),点板监测,将纯产物部分馏分蒸发,得到无色油状液体化合物
9-3(
900 mg,
20.7%
收率)。
[0096]步骤5:将化合物
9-3(
300 mg)溶于超干二氯甲烷(
5 ml
),在冰浴下搅拌,依次加入超干吡啶(
96 mg)和三光气(
72 mg),冰浴下搅拌
0.5h。
取少量反应液与
9-3标样对照点板(pe/ea=1/1,磷钼酸),观察到极性变小的新点。
反应液减压蒸发,所得固体加超干二氯甲烷(
5 ml
)溶解后,滴加入化合物
1-(3-羟丙基)-4-甲基哌嗪(
500 mg)和吡啶(
10 ml
)的混合溶液中,滴加完成后,反应液在
70oc下搅拌三小时,溶液为红色,tlc(dcm/meoh/nh4oh=10/1/0.1, 磷钼酸)显示,有一个新点生成,加适量硅胶和二氯甲烷拌样、纯化(
10 g正相柱,dcm:dcm/meoh/nh4oh,
0-0 % 5min,
0-70% 20min,
70-70% 10min,流速
20ml/min)得到黄色油状液体化合物9(
180 mg,
43.9%
收率)。
化合物9的氢谱图见图
9。
[0097]1h nmr (400 mhz, chloroform-d) δ 4.79 (s, 1h), 4.14ꢀ–ꢀ
4.11 (m, 4h), 3.87 (d, j = 4.4 hz, 4h), 2.66 (d, j = 1.6 hz, 2h), 2.50
ꢀ–ꢀ
2.44 (m, 8h), 2.27(s, 3h), 2.01ꢀ–ꢀ
1.83 (m, 2h), 1.73ꢀ–ꢀ
1.63 (m, 4h), 1.55 (d, j = 12.4 hz, 2h), 1.40
ꢀ–ꢀ
1.36 (m, 6h), 1.34 (d, j = 1.0 hz, 2h), 1.34ꢀ–ꢀ
1.30 (m, 10h), 1.30
ꢀ–ꢀ
1.25 (m, 18h), 0.90 (s, 9h).实施例10[0098]化合物
10的合成
[0099]步骤1:将化合物
3-2(
300 mg)溶于超干二氯甲烷(
5 ml
),在冰浴下搅拌,依次加入超干吡啶(
115 mg)和三光气(
86 mg),冰浴下搅拌
0.5h。
取少量反应液与
3-2标样对照点板(pe/ea=1/1,磷钼酸),观察到极性变小的新点。
反应液减压蒸发,所得固体加超干二氯甲烷(
5 ml
)溶解后,滴加入化合物n-(2-羟乙基)六亚甲二胺(
500 mg)和吡啶(
10 ml
)的混合溶液中,滴加完成后,反应液在
70oc下搅拌三小时,溶液为橙黄色,tlc(dcm/meoh/nh4oh=10/1/0.1, 磷钼酸)显示,在吡啶下方有一个新点生成,加适量硅胶和二氯甲烷拌样、纯化(
10 g正相柱,dcm:dcm/meoh/nh4oh,
0-0 % 5min,
0-70% 20min,
70-70% 10min,流速
20ml/min)得到淡黄色油状液体化合物
10(
170 mg,
41%收率)。
化合物
10的氢谱图见图
10。
[0100]1h nmr (400 mhz, chloroform-d) δ 4.95ꢀ–ꢀ
4.86 (m, 2h), 4.27ꢀ–ꢀ
4.22 (m, 2h), 4.09 (d,j= 12.0 hz, 4h), 2.78ꢀ–ꢀ
2.70 (m, 2h), 2.65ꢀ–ꢀ
2.50 (m, 4h), 1.80
ꢀ–ꢀ
1.30 (m, 16), 1.28ꢀ–ꢀ
1.10(m, 24h), 0.87 (t,j= 4.0 hz, 12h).实施例11[0101]化合物
11的合成路线如下:
[0102]步骤1:将化合物
11-1(
3.0 g)溶于dcm(
30 ml
),室温搅拌,依次称取
1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(edci,
3.40 g),
4-二甲氨基吡啶(dmap,
180 mg)
, 三乙胺(
2.24 g)和
5-十一醇(
2.80 g)分批加入反应体系,室温搅拌
16h。
取少量反应液稀释对照点板(pe/ea=10/1,磷钼酸),观察到极性变小的新点。
反应液加水淬灭,分液,有机相减压蒸发,加适量硅胶拌样、纯化(
40 g正相柱,pe/ea,
0-0 % 10min,
0-6% 30min,
6-6% 20min,流速
30ml/min),点板监测,将纯产物部分馏分蒸发,得到白色固体化合物
11-2(
4.0 g,
76%
收率)。
[0103]步骤2:向化合物
11-2(
4.0g)的二氯甲烷溶液(
30 ml
)溶液中加入三氟乙酸(
10 ml
)。
将混合物在室温下搅拌
16小时。tlc显示化合物
11-2完全消失,有一个极性变大的点生成。
将反应液旋干,加入饱和碳酸氢钠水溶液(
150ml
)淬灭多余的三氟乙酸,乙酸乙酯(
100 ml
×2)萃取,有机相经无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩后,加适量硅胶和dcm拌样、纯化(
25 g正相柱,pe/ea,
0-0 % 5min,
0-40% 20min,
40-40% 15min,流速
30ml/min)得到无色油状化合物
11-3(
2.5 g,
87%
收率)。
[0104]步骤3:将
4-溴丁酸(
2.0 g)溶于dcm(
40 ml
),室温搅拌,依次称取
1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(edci,
3.44 g),
4-二甲氨基吡啶(dmap,
147 mg)
, 三乙胺(
1.82 g)和
5-十一醇(
2.27 g)分批加入反应体系,室温搅拌
16h。
反应液加水淬灭,分液,有机相减压蒸发,加适量硅胶拌样、纯化(
25 g正相柱,pe/ea,
0-0 % 5min,
0-10% 20min,
10-10% 10min,流速
30ml/min),点板监测,将纯产物部分馏分蒸发,得到无色油状液体化合物
11-5(
3.0 g,
78%
收率)。
[0105]步骤4:将
11-3(
2.0 g)溶于乙腈(
20 ml
),室温搅拌,依次称取碳酸钾 (2.15 g) 和
11-5(
2.75 g)分批加入反应体系,反应在
70oc搅拌
3h。
反应液过滤,滤饼用乙酸乙酯洗涤,有机相加适量硅胶拌样、纯化(
40 g正相柱,pe/ea,
0-0 % 5min,
0-40% 20min,
40-40% 20min,流速
30ml/min),点板监测,将纯产物部分馏分蒸发,得到无色油状液体化合物
11-4(
950 mg,
24.6%
收率)。
[0106]步骤5:将化合物
11-4(
300 mg)溶于超干二氯甲烷(
5 ml
),在冰浴下搅拌,依次加入超干吡啶(
96 mg)和三光气(
72 mg),冰浴下搅拌
0.5h。
取少量反应液与
11-4标样对照点板(pe/ea=1/1,磷钼酸),观察到极性变小的新点。
反应液减压蒸发,所得固体加超干二氯甲烷(
5 ml
)溶解后,滴加入化合物n-(2-羟乙基)-吡咯烷(
500 mg)和吡啶(
10 ml
)的混合溶液中,滴加完成后,反应液在
70oc下搅拌三小时,溶液为红色,tlc(dcm/meoh/nh4oh=10/1/0.1, 磷钼酸)显示,有一个新点生成,加适量硅胶和二氯甲烷拌样、纯化(
10 g正相柱,dcm:dcm/meoh/nh4oh,
0-0 % 5min,
0-70% 20min,
70-70% 10min,流速
20ml/min)得到黄色油状液体化合物
11(
160 mg,
41.5%
收率)。
化合物
11的氢谱图见图
11。
[0107]1h nmr (400 mhz, chloroform-d) δ 4.77 (s, 2h), 4.10 (d, j = 0.8 hz, 2h), 3.27 (d, j = 0.8 hz, 4h), 2.85ꢀ–ꢀ
2.70 (m, 6h), 2.40
ꢀ–ꢀ
2.29 (m, 4h), 2.28ꢀ–ꢀ
2.16 (m, 4h), 1.76 (d, j = 4.0 hz, 4h), 1.72ꢀ–ꢀ
1.63 (dd, j = 12.4, 4.0 hz, 4h), 1.61ꢀ–ꢀ
1.51 (dd, j = 12.4, 8.4 hz, 4h), 1.42ꢀ–ꢀ
1.32 (m, 16h), 1.30(d, j = 8.4 hz, 8h), 0.91 (d, j = 10.6 hz, 12h).实施例12[0108]化合物
12的合成路线如下:
[0109]步骤1:将化合物
12-1(
3.00 g)溶于dcm(
30 ml
),室温搅拌,依次称取
1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(edci,
4.24 g),
4-二甲氨基吡啶(dmap,
180 mg),三乙胺(
2.24 g)和十五烷-7-醇(
3.71 g)分批加入反应体系,室温搅拌
16h。
取少量反应液稀释对照点板(pe/ea=10/1,磷钼酸),观察到极性变小的新点。
反应液加水淬灭,分液,有机相减压蒸发,加适量硅胶拌样、纯化(
40 g正相柱, pe/ea,
0-0 % 10min,
0-6% 30min,
6-6% 20min,流速
30ml/min),点板监测,将纯产物部分馏分蒸发,得到白色固体化合物
12-2(
4.3 g,
70.4%
收率)。
[0110]步骤2:向化合物
12-2(
4.3g)的二氯甲烷溶液(
30 ml
)溶液中加入三氟乙酸(
10 ml
)。
将混合物在室温下搅拌
16小时。tlc显示化合物
12-2完全消失,有一个极性变大的点生成。
将反应液旋干,加入饱和碳酸氢钠水溶液(
150ml
)淬灭多余的三氟乙酸,乙酸乙酯(
100 ml
×2)萃取,有机相经无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩后,加适量硅胶和dcm拌样、纯化(
25 g正相柱,pe/ea,
0-0 % 5min,
0-40% 20min,
40-40% 15min,流速
30ml/min)得到无色油状化合物
12-3(
2.9 g,
89%收率)。
[0111]步骤3:将
4-溴丁酸(
2.0 g)溶于dcm(
40 ml
),室温搅拌,依次称取
1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(edci,
3.44 g),
4-二甲氨基吡啶(dmap,
147 mg)
, 三乙胺(
1.82 g)和十五烷-7-醇(
3.01 g)分批加入反应体系,室温搅拌
16h。
反应液加水淬灭,分液,有机相减压蒸发,加适量硅胶拌样、纯化(
25 g正相柱,pe/ea,
0-0 % 5min,
0-10% 20min,
10-10% 10min,流速
30ml/min),点板监测,将纯产物部分馏分蒸发,得到无色油状液体化合物
12-5(
3.3 g,
66.6%
收率)。
[0112]步骤4:将
12-3(
2.0 g)溶于乙腈(
20 ml
),室温搅拌,依次称取碳酸钾 (1.76 g) 和
12-5(
2.65 g)分批加入反应体系,反应在
70oc搅拌
3h。
反应液过滤,滤饼用乙酸乙酯洗涤,有机相加适量硅胶拌样、纯化(
40 g正相柱,pe/ea,
0-0 % 5min,
0-40% 20min,
40-40% 20min,流速
30ml/min),点板监测,将纯产物部分馏分蒸发,得到无色油状液体化合物
12-4(
800 mg,
22.6%
收率)。
[0113]步骤5:将化合物
12-4(
300 mg)溶于超干二氯甲烷(
5 ml
),在冰浴下搅拌,依次加入超干吡啶(
85 mg)和三光气(
64 mg),冰浴下搅拌
0.5h。
取少量反应液与
12-4标样对照点板(pe/ea=1/1,磷钼酸),观察到极性变小的新点。
反应液减压蒸发,所得固体加超干二氯甲烷(
5 ml
)溶解后,滴加入化合物
1-(3-羟丙基)-4-甲基哌嗪(
500 mg)和吡啶(
10 ml
)的混合溶液中,滴加完成后,反应液在
70oc下搅拌三小时,溶液为红色,tlc(dcm/meoh/nh4oh=10/1/0.1, 磷钼酸)显示,有一个新点生成,加适量硅胶和二氯甲烷拌样、纯化(
10 g正相柱,dcm:dcm/meoh/nh4oh,
0-0 % 5min,
0-70% 20min,
70-70% 10min,流速
20ml/min)得到黄色油状液体化合物
12(
180 mg,
52.0%
收率)。
化合物
12的氢谱图见图
12。
[0114]1h nmr (400 mhz, chloroform-d) δ 4.78 (s, 2h), 4.15 (d, j = 0.8 hz, 2h), 3.26 (d, j = 0.8 hz, 4h), 2.65 (d, j = 1.2 hz, 2h), 2.50 (s, 2h), 2.47 (s, 2h), 2.45 (s, 2h), 2.44 (s, 2h), 2.38ꢀ–ꢀ
2.29 (m, 4h), 2.28ꢀ–ꢀ
2.16 (m, 7h), 1.96ꢀ–ꢀ
1.84 (m, 2h), 1.73ꢀ–ꢀ
1.51 (m, 8h), 1.41ꢀ–ꢀ
1.36 (m, 8h), 1.34 (d, j = 1.0 hz, 4h), 1.31 (d, j = 6.8 hz, 12h), 1.30
ꢀ–ꢀ
1.25 (dd, j = 4.9, 1.0 hz, 16h), 0.90(s, 12h).实施例13[0115]化合物
13的合成路线如下:
[0116]步骤1:将化合物
4-(叔丁氧羰基氨基)丁酸(
3.00 g)溶于dcm(
30 ml
),室温搅拌,依次称取
1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(edci,
3.40 g),
4-二甲氨基吡啶(dmap,
180 mg)
, 三乙胺(
2.24 g)和
1-壬醇(
2.13 g)分批加入反应体系,室温搅拌
16h。
取少量反应液稀释对照点板(pe/ea=10/1,磷钼酸),观察到极性变小的新点。
反应液加水淬灭,分液,有机相减压蒸发,加适量硅胶拌样、纯化(
40 g正相柱,pe/ea,
0-0 % 10min,
0-6% 30min,
6-6% 20min,流速
30ml/min),点板监测,将纯产物部分馏分蒸发,得到白色固体化合物
13-1(
3.4 g,
69.9%
收率)。
[0117]步骤2:向化合物
13-1(
3.4g)的二氯甲烷溶液(
30 ml
)溶液中加入三氟乙酸(
10 ml
)。
将混合物在室温下搅拌
16小时。tlc显示化合物
13-1完全消失,有一个极性变大的点生成。
将反应液旋干,加入饱和碳酸氢钠水溶液(
150ml
)淬灭多余的三氟乙酸,乙酸乙酯(
100 ml
×2)萃取,有机相经无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩后,加适量硅胶和dcm拌样、纯化(
40 g正相柱,pe/ea,
0-0 % 5min,
0-40% 20min,
40-40% 15min,流速
30ml/min)得到无色油状化合物
13-2(
2.1 g,
89%
收率)。
[0118]步骤3:将
13-2(
2.0 g)溶于乙腈(
20 ml
),室温搅拌,依次称取碳酸钾 (1.76 g) 和
12-5(
2.65 g)分批加入反应体系,反应在
70oc搅拌
3h。
反应液过滤,滤饼用乙酸乙酯洗涤,有机相加适量硅胶拌样、纯化(
40 g正相柱,pe/ea,
0-0 % 5min,
0-40% 20min,
40-40% 20min,流速
30ml/min),点板监测,将纯产物部分馏分蒸发,得到无色油状液体化合物
13-3(
800 mg,
22.6%
收率)。
[0119]步骤4:将化合物
13-3(
300 mg)溶于超干二氯甲烷(
5 ml
),在冰浴下搅拌,依次加入超干吡啶(
90 mg)和三光气(
68 mg),冰浴下搅拌
0.5h。
取少量反应液与
13-3标样对照点板(pe/ea=1/1,磷钼酸),观察到极性变小的新点。
反应液减压蒸发,所得固体加超干二氯甲烷(
5 ml
)溶解后,滴加入化合物
1-(2-羟乙基)-4-甲基哌嗪(
500 mg)和吡啶(
10 ml
)的混合溶液中,滴加完成后,反应液在
70oc下搅拌三小时,溶液为橙红色,tlc(dcm/meoh/nh4oh=10/1/0.1, 磷钼酸)显示,有一个新点生成,加适量硅胶和二氯甲烷拌样、纯化(
10 g正相柱, dcm:dcm/meoh/nh4oh,
0-0 % 5min,
0-70% 20min,
70-70% 10min,流速
20ml/min)得到黄色油状液体化合物
13(
200 mg,
50.4%
收率)。
化合物
13的氢谱图见图
13。
[0120]1h nmr (400 mhz, chloroform-d) δ 4.78 (s, 1h), 4.15ꢀ–ꢀ
4.08 (m, 4h), 3.27 (d, j = 0.8 hz, 4h), 2.79 (d, j = 1.6 hz, 2h), 2.56 (s, 2h), 2.52 (s, 2h), 2.49 (s, 2h), 2.44 (s, 2h), 2.40
ꢀ–ꢀ
2.31 (m, 4h), 2.30
ꢀ–ꢀ
2.24 (m, 6h), 2.22ꢀ–ꢀ
2.20 (m, 1h), 1.72ꢀ–ꢀ
1.61 (m, 4h), 1.55 (d, j = 12.4 hz, 2h), 1.39 (d, j = 2.4 hz, 4h), 1.36 (d, j = 0.6 hz, 2h), 1.34 (d, j = 1.0 hz, 2h), 1.33 (d, j = 1.0 hz, 4h), 1.31 (s, 6h), 1.30
ꢀ–ꢀ
1.27 (m, 14h), 0.90(d, j = 10.6 hz, 9h).实施例14[0121]化合物
14的合成路线如下:
[0122]步骤1:将化合物
1-1(
1.0 g)溶于dcm(
20 ml
),室温搅拌,依次称取
1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(edci,
2.47 g),
4-二甲氨基吡啶(dmap,
524 mg)
, 三乙胺(
1.30 g)和(8z,11z)-十七碳-8,11-二烯-1-醇(
2.16 g)分批加入反应体系,室温搅拌
16h。
取少量反应液稀释与
1-1标样对照点板(pe/ea=10/1,磷钼酸和溴甲酚绿),观察到极性变小的新点。
反应液加水淬灭,分液,有机相减压蒸发,加适量硅胶拌样、纯化(
80 g正相柱, pe/ea,
0-0 % 5min,
0-10% 20min,
10-10% 10min,流速
40ml/min),点板监测,将纯产物部分馏分蒸发,得到无色油状液体化合物
14-1(
2.1 g,
69.8%
收率)。
[0123]步骤2:向化合物
14-1(
2.1 g)的二氯甲烷溶液(
20 ml
)溶液中加入三氟乙酸(
5 ml
)。
将混合物在室温下搅拌
16小时。tlc显示化合物
14-1完全消失,有一个极性变大的点生成。
将反应液旋干,加入饱和碳酸氢钠水溶液(
100ml
)淬灭多余的三氟乙酸,乙酸乙酯(
100 ml
×2)萃取,有机相经无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩后,加适量硅胶和dcm拌样、纯化(
80 g正相柱,pe/ea,
0-0 % 5min,
0-50% 20min,
50-50% min,流速
50ml/min)得到无色油状化合物
14-2(
2.1 g,
88.9%
收率)。
[0124]步骤3:将化合物
14-2(
300 mg)溶于超干二氯甲烷(
5 ml
),在冰浴下搅拌,依次加入超干吡啶(
79 mg)和三光气(
60 mg),冰浴下搅拌
0.5h。
取少量反应液与
14-2标样对照点板(pe/ea=1/1,磷钼酸),观察到极性变小的新点。
反应液减压蒸发,所得固体加超干二氯甲烷(
5 ml
)溶解后,滴加入化合物
1-(2-羟乙基)-4-甲基哌嗪(
500 mg)和吡啶(
10 ml
)的混合溶液中,滴加完成后,反应液在
70oc下搅拌三小时,溶液为橙黄色,tlc(dcm/meoh/nh4oh=10/1/0.1, 磷钼酸)显示有一个新点生成,加适量硅胶和二氯甲烷拌样、纯化(
10 g正相柱,dcm:dcm/meoh/nh4oh,
0-0 % 5min,
0-70% 20min,
70-70% 10min,流速
20ml/min)得到淡黄色油状液体化合物
14(
160 mg,
41.6%
收率)。
化合物
14的氢谱图见图
14。
[0125]1h nmr (400 mhz, chloroform-d) δ 5.37 (s, 4h), 5.33 (s, 4h), 4.12 (s, 4h), 4.08 (s, 2h), 3.88 (s, 4h), 2.79 (s, 2h), 2.78ꢀ–ꢀ
2.66 (m, 4h), 2.54 (s, 4h), 2.49 (s, 2h), 2.44 (s, 2h), 2.27 (s, 3h), 2.07ꢀ–ꢀ
2.01 (dt, j = 9.0 hz, 1.0 hz, 8h), 1.37 (s, 4h), 1.35ꢀ–ꢀ
1.30 (m, 20h), 1.29 (s, 4h), 0.90 (s, 6h).实施例15[0126]化合物
15的合成路线如下:
[0127]步骤1:将化合物
4-2(
200 mg)溶于超干二氯甲烷(
5 ml
),在冰浴下搅拌,依次加入超干吡啶(
58 mg)和三光气(
43 mg),冰浴下搅拌
0.5h。
取少量反应液与
4-2标样对照点板(pe/ea=1/1,磷钼酸),观察到极性变小的新点。
反应液减压蒸发,将所得固体用超干二氯甲烷(
5 ml
)溶解后,滴加入化合物
1-哌啶丙醇(
500 mg)和吡啶(
10 ml
)的混合溶液中,滴加完成后,反应液在
70oc下搅拌三小时,溶液为红色,tlc(dcm/meoh/nh4oh=10/1/0.1, 磷钼酸)显示,在吡啶下方有一个新点生成,加适量硅胶和二氯甲烷拌样、纯化(
10 g正相柱,dcm:dcm/meoh/nh4oh,
0-0 % 5min,
0-70% 20min,
70-70% 10min,流速
20ml/min)得到黄色油状液体化合物
15(
164 mg,
62.8%
收率)。
化合物
15的氢谱图见图
15。
[0138]本发明所述阳离子脂质化合物对照组sm102购自厦门赛诺邦格(m2212000880009),结构如下所示:
[0139]对照组t13按照cn114773217a制备(化合物
35),结构如下所示:。
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